Steroid İlaçlarının Göz Üzerindeki Yan Etkileri (Steroid Drug Side Effects on the Eye)

Bir Bakışta Önemli Noktalar

Bu Hastalığın Özeti

• Steroid ilaçların (glukokortikoidler) göz yan etkileri arasında en önemlileri arka subkapsüler katarakt (PSK) ve steroid glokomudur.
• Arka subkapsüler katarakt, ilaca bağlı lens opasiteleri arasında en sık görülenidir ve prednizolon eşdeğeri günde 10 mg veya üzerinin bir yıldan uzun süre kullanımında daha sık gelişir.
• Steroid göz içi basıncı yanıtı kişiden kişiye değişir. Steroid göz damlası kullananların yaklaşık %35’inde orta derecede (6-15 mmHg) ve yaklaşık %5’inde yüksek derecede (15 mmHg üzeri) göz içi basıncı artışı görülür¹⁾.
• Göz içi basıncı artışının şiddeti, ilacın antiinflamatuar gücüyle orantılıdır ve deksametazon ≥ betametazon > florometolon sırasına göre daha güçlüdür.
• Glokom cerrahisi gerektiğinde, trabekülotomi ilk seçenek olarak önerilir.
• Sistemik uygulama, göz damlası, inhalasyon, topikal ilaçlar ve intravitreal enjeksiyon dahil tüm uygulama yollarıyla göz yan etkileri ortaya çıkabilir.
• Uzun süreli steroid kullanan hastaların düzenli göz muayenesi olması zorunludur; erken tespit ve erken müdahale görme fonksiyonunun korunmasında anahtardır.

1. Steroid İlaçların Yan Etkileri ve Göz

Steroid ilaçların (glukokortikoidler) kullanımına bağlı göz yan etkileri olarak arka subkapsüler katarakt (PSK) ve göz içi basıncı artışı (steroid glokomu) tipiktir. Sistemik uygulama, göz damlası, inhalasyon ve topikal ilaçlar dahil tüm uygulama yollarıyla ortaya çıkabilir.

Arka subkapsüler katarakt, ilaca bağlı lens opasiteleri arasında en sık görülenidir. Bir kez geliştiğinde nispeten kısa sürede ileri derecede görme bozukluğuna yol açar.

Steroidlere bağlı göz içi basıncı artışı kişiden kişiye değişir. Normal gözlere steroid damlası uygulandığında, yaklaşık %35’inde orta derecede (6-15 mmHg) ve yaklaşık %5’inde yüksek derecede (15 mmHg üzeri) göz içi basıncı artışı görülür¹⁾. Primer açık açılı glokom (POAG) hastalarında yüksek yanıt oranı %46-92 gibi belirgin şekilde yüksektir¹⁾.

İnhaler steroidlere bağlı PSK riski ile ilgili olarak, uzun süreli yüksek doz kullanımda olasılık oranında (OR) 1.3-1.5 artış bildirilmiştir²⁾. Oral steroidlerde de uzun süreli kullanım açık açılı glokom riskini artırmaktadır³⁾.

• Arka subkapsüler katarakt: İlaca bağlı lens opasiteleri arasında en sık görüleni
• Steroid göz damlalarına bağlı göz içi basıncı artışı: yaklaşık %35’inde orta derecede, yaklaşık %5’inde yüksek derecede ¹⁾
• Tüm uygulama yollarında risk vardır (ağızdan, göz damlası, inhalasyon, topikal, intravitreal enjeksiyon)
• İnhaler steroidler bile PSC riskini artırır (OR 1.3-1.5) ²⁾

Q Steroid kullanımı mutlaka katarakt veya glokoma yol açar mı?

A

Herkes bu yan etkileri geliştirmez. Gelişme riski doz, süre ve bireysel duyarlılığa bağlı olarak büyük ölçüde değişir. Göz içi basıncı artışı yaklaşık %35’inde orta derecede (6-15 mmHg), yaklaşık %5’inde yüksek derecede (15 mmHg üzeri) görülür. Posterior subkapsüler katarakt, prednizolon eşdeğeri 10 mg/gün veya altında nispeten nadirdir, ancak yüksek dozda bir yıldan uzun süreli kullanımda daha sık gelişir. Uzun süreli kullanım öngörülüyorsa düzenli göz muayenesi önerilir.

2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular

Sağ gözde posterior subkapsüler katarakt (PSC) yarık lamba mikroskobu görüntüsü

Chuang LH, et al. Ocular adnexal and ocular trauma imaging. Indian J Ophthalmol. 2009 Nov-Dec;57(6):470-472. Figure 1. PMCID: PMC2812771. License: CC BY.

Yarık lamba mikroskobunda sağ gözün arka kapsülünün hemen altında oluşan posterior subkapsüler katarakt (PSC) opasitesini göstermektedir. Bu görüntü, metnin “Başlıca belirtiler ve klinik bulgular” bölümünde ele alınan steroid kataraktının tipik opasite paternine karşılık gelmektedir.

Steroidlerin gözle ilgili yan etkileri katarakt ve glokom olup farklı belirti ve bulgular gösterir.

Steroid kataraktı (posterior subkapsüler katarakt) bulguları

Opasite paterni: Görme aksı üzerinde arka kapsülün hemen altında soluk noktasal opasiteler veya vakuoller olarak başlar

İlerleme şekli: Noktasal opasiteler yavaşça birleşerek sınırları belirgin, iç yapısı homojen, tabak şeklinde bir posterior subkapsüler opasite (PSC) oluşturur

Görme bozukluğu eşiği: Posterior subkapsüler opasitenin çapı 2 mm veya daha fazla olduğunda görme bozukluğu oluşur ve sıklıkla cerrahi gerekir

Subjektif belirtiler: Fotofobi (kamaşma), bulanık görme ve görme azalması baskındır. PSC’nin karakteristik özelliği, pupillanın küçüldüğü aydınlık ortamda görmenin özellikle kötüleşmesidir

Steroid glokomu bulguları

Göz içi basıncı yükselmesi: Genellikle 21 mmHg’nin üzerine çıkar

Göz içi basıncı yüksekliğinin devamı: Basıncın normale dönme süresi, ilaç kullanım süresiyle orantılıdır. Triamsinolon kaynaklı olanlar 9-12 ay sürer

Kesin tanı: Steroid kesildiğinde göz içi basıncı normale dönerse tanı kesinleşir

İlerlemiş bulgular: Göz içi basıncı yüksekliği devam ederse glokomatöz görme alanı defektleri (arkuat skotom, nazal basamak vb.) oluşur

Q Steroid kataraktı nasıl bir görüntü oluşturur?

A

Arka kapsül altındaki bulanıklık nedeniyle, parlak ortamlarda fotofobi (ışığa hassasiyet) ve bulanık görme sık görülür. PSC, görme aksının hemen arka kapsül altında oluştuğu için, gündüz veya aydınlık ortamlarda pupilla küçüldüğünde görme daha fazla azalır ve hastalar genellikle geceye göre gündüz daha kötü gördüklerini ifade ederler. Bulanıklığın çapı 2 mm veya daha fazla olduğunda, günlük yaşamı etkileyecek düzeyde görme fonksiyon bozukluğu sıklıkla ortaya çıkar.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

Uygulama Yoluna Göre Risk

Uygulama yolu	Başlıca ilaçlar/formlar	Göz yan etki riski
Sistemik uygulama (oral/IV)	Prednizolon vb.	En yüksek. Günde 10 mg’ın üzerinde 1 yıldan uzun süre yüksek risk
Göz damlası/göz merhemi	Deksametazon, fluorometolon vb.	Göz içi basıncı yükselme riski yüksek (ilaç gücüne bağlı)
Subkonjonktival ve Tenon kapsülü altı enjeksiyon	Triamsinolon vb.	Oküler lokal göz içi basınç artışı
İntravitreal enjeksiyon	Triamsinolon, deksametazon implantı	Son yıllarda artış göstermektedir. Göz içi basınç artışı yaklaşık %305)
İnhalasyon	Astım tedavi ilaçları	Uzun süreli yüksek dozda PSC riskini artırır (OR 1.3-1.5)2)
Burun spreyi ve topikal cilt kullanımı	Çeşitli steroid topikal ilaçlar	Nadirdir ancak uzun süreli kullanımda bildirilmiştir3)

Damla ile göz içi basınç artırıcı etki, antiinflamatuar etki ile orantılıdır. Deksametazon ≥ betametazon > florometolon sırasıyla daha güçlü göz içi basınç artırıcı etkiye sahiptir⁶⁾ ve doza bağımlılık gözlenir.

Steroid glokomu için risk faktörleri

• Açık açılı glokom aile öyküsü (özellikle POAG)¹⁾
• Yüksek miyopi¹⁾
• Tip 1 diyabet¹⁾
• Bağ dokusu hastalıkları (özellikle romatoid artrit)¹⁾
• Gençler (reaktivite daha belirgindir. Temelde herkeste görülebilir)

Steroid kataraktı için risk faktörleri

• Bir yıldan uzun süre yüksek doz sistemik steroid kullanımı (prednizolon eşdeğeri 10 mg/gün veya üzeri)
• Kollajen doku hastalığı, romatoid artrit, nefrotik sendrom, böbrek nakli gibi altta yatan hastalıklar
• Çocuklar (yetişkinlere göre daha kolay gelişir)
• Uzun süreli yüksek doz inhale steroid kullanımı²⁾

4. Tanı ve test yöntemleri

Steroid glokomunda fundus, OCT ve görme alanı bulguları (maksimum göz içi basıncı 36 mmHg)

Yamashita T, et al. Optic disc morphology changes associated with the progression of visual field defect in glaucoma. PLoS One. 2020 May 18;15(5):e0233270. Figure 4. PMCID: PMC7233594. License: CC BY.

Maksimum göz içi basıncı 36 mmHg kaydedilen bir glokom vakasının kızılötesi fundus görüntüsü, optik disk fotoğrafı, OCT ve Humphrey görme alanını gösteren bileşik görüntü. «Tanı ve test yöntemleri» bölümünde ele alınan optik disk çukurluğu, RNFL incelmesi ve görme alanı defekti değerlendirmesine karşılık gelir.

Steroid kataraktının tanısı

• Yarık lamba muayenesi: Arka kapsül altında karakteristik PSC bulanıklığının (noktasal bulanıklıklar, vakuoller, disk şeklinde bulanıklık) doğrulanması
• Steroid kullanım öyküsü ve karakteristik bulanıklık paterninin (arka subkapsüler, sınırları belirgin, disk şeklinde) uyumu ile tanı konur

Steroid glokomu tanısı

• Göz içi basıncı ölçümü: Steroid kullanan hastalarda yüksek göz içi basıncı (21 mmHg üzeri) saptandığında bu hastalıktan şüphelenilir
• Steroid kesildikten sonra göz içi basıncının normale dönmesi ile kesin tanı konur
• Gonyoskopi: Açık açı olduğunun doğrulanması (kapalı açılı glokomdan ayırt etmek için)
• Fundus muayenesi ve OCT: Optik disk çukurlaşmasının genişlemesi ve retina sinir lifi tabakası (RNFL) incelmesinin değerlendirilmesi
• Görme alanı testi: Glokomatöz görme alanı defektlerinin (arkuat skotom, nazal basamak vb.) saptanması ⁴⁾

İzlem programı

Uygulama yolu / İlaç	Göz içi basıncı kontrol zamanı
Steroid damla (kısa süreli)	Başlangıçtan 2-4 hafta sonra 4)
Steroid damla (uzun süreli)	3 ayda bir 4)
Triamsinolon intravitreal enjeksiyonu	1-2 hafta sonra, ardından düzenli olarak 5)
Deksametazon implantı	1-2 hafta sonra, ardından düzenli olarak 5)
Uzun süreli sistemik steroid kullanımı	İlk dozdan 1 ay sonra, ardından her 3-6 ayda bir

Q Steroid göz damlası ne kadar süre kullanıldığında göz tansiyonu yükselir?

A

Bazı durumlarda, göz tansiyonu yükselmesi tedavinin başlamasından 1-2 hafta sonra görülebilir. Deksametazon gibi güçlü steroidler göz tansiyonunu daha fazla yükseltme eğilimindedir ve düzenli göz tansiyonu kontrolü gereklidir. Tedavinin başlamasından 2-4 hafta sonra göz tansiyonu ölçümü önerilir. Fluorometolon, deksametazon ve betametazona kıyasla daha zayıf bir göz tansiyonu yükseltme etkisine sahiptir ve yüksek göz tansiyonu riski olan hastalarda alternatif bir ilaç olarak kullanılabilir.

5. Standart Tedavi Yöntemleri

Steroid Kataraktının Tedavisi

Görme aksında arka kapsül altında şiddetli bulanıklık oluştuğunda ve arka kapsül altı bulanıklığının çapı 2 mm veya daha fazla olduğunda, sıklıkla görme fonksiyon bozukluğu meydana gelir ve cerrahi gerekli hale gelir.

• Tedavi, fakoemülsifikasyon (PEA) ve göz içi lens (GİL) implantasyonu standart cerrahi yöntemdir.
• Steroid kullanımı devam ediyorsa bulanıklık ilerler, bu nedenle mümkünse doz azaltımı veya kesilmesi düşünülmelidir.
• Altta yatan hastalığın yönetimi için steroidin devamı gerekiyorsa, katarakt cerrahisinden sonra düzenli takip yapılmalıdır.

Steroid Glokomunun Tedavisi

Birinci Aşama: Steroidin Azaltılması veya Kesilmesi

Mümkün olduğunca steroid azaltılmalı veya kesilmelidir. Altta yatan hastalığın (kollajen vasküler hastalık, böbrek nakli vb.) durumuna bağlı olarak bu zor olabilir. Göz tansiyonu yükselme riski düşük alternatif bir ilaca (fluorometolon damla gibi) geçiş düşünülmelidir ⁶⁾.

İkinci aşama: Göz içi basıncını düşüren ilaçlarla konservatif tedavi

Görme fonksiyon bozukluğu ve göz içi basınç seviyesine göre aşağıdakiler uygun şekilde kullanılır:

• Prostaglandin (PG) göz damlaları
• Beta bloker göz damlaları
• Karbonik anhidraz inhibitörü (CAI) göz damlaları
• Oral karbonik anhidraz inhibitörü (asetazolamid): Akut göz içi basınç yükselmesinde

Kalan triamsinolonun yönetimi

İntravitreal enjeksiyon sonrası göz içi basıncı sürekli yükselirse, vitreustaki kalan triamsinolonun çıkarılması (vitrektomi) veya Tenon kapsülü altındaki triamsinolon kitlesinin eksizyonu etkili olabilir.

Cerrahi tedavi

İlaç kontrolü yetersizse, görme fonksiyon bozukluğu ilerliyorsa ve steroid dozunun azaltılması veya kesilmesiyle göz içi basıncının düşmesi beklenemiyorsa cerrahi seçilir.

• Trabekülotomi (trabeküler ağ kesisi) birinci seçenek olarak önerilir⁷⁾
  • Bunun nedeni, hastaların genellikle genç olması, komplikasyonların az ve güvenli olması ve postoperatif bakımın kolay olmasıdır
• Trabekülektomi (trabeküler ağın çıkarılması), gençlerde skarlaşma riski yüksek olduğu için ikinci seçenektir⁷⁾

İpucu

Steroid kullanımında göz doktoruna başvurunun önemi

Uzun süreli steroid kullanan hastalar (kollajen doku hastalıkları, astım, böbrek nakli vb.) semptom olmasa bile düzenli göz muayenesi yaptırmalıdır. Göz içi basınç yükselmesi genellikle semptomsuz ilerler, bu nedenle görme alanı hasarı oluşmadan erken tanı ve tedavi görme fonksiyonunun korunması için gereklidir. Steroid göz damlasına başladıktan sonra 2-4 hafta içinde göz içi basıncı ölçümü yapılması önerilir.

Q Steroid glokomu tedavi edilebilir mi?

A

Steroidin kesilmesiyle çoğu vakada göz içi basıncı normale döner. Ancak, intravitreal triamsinolon enjeksiyonu sonrası göz içi basıncı yükselmesi 9-12 ay sürebilir. Uzun süreli yüksek göz içi basıncı, optik sinir ve görme alanında geri dönüşümsüz hasara yol açabileceğinden erken müdahale önemlidir. İlaç tedavisiyle göz içi basıncı kontrol altına alınamazsa trabekülotomi etkilidir ve özellikle genç hastalarda iyi sonuçlar bildirilmiştir.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması

Steroid Glokomunun Oluşum Mekanizması

Steroidler, trabeküler ağ (aköz hümörün drenaj yolu) hücrelerine doğrudan etki ederek birden fazla mekanizma ile aköz hümör çıkış direncini artırır.

• Trabeküler hücreler tarafından hücre dışı matris (kollajen, glikozaminoglikanlar, fibronektin vb.) üretimi artar ve ağ yapısı daralır⁸⁾
• Trabeküler hücrelerin fagositoz yeteneği (kalıntıları temizleme işlevi) azalır ve ağda yabancı maddeler birikir⁸⁾
• Miyosilini (MYOC) kodlayan genin ekspresyonu steroidler tarafından indüklenir ve trabeküler ağda anormal proteinler birikir⁸⁾
• Bu değişiklikler birikerek aköz hümör çıkış direncini artırır ve göz içi basıncı yükselir

Yukarıdaki mekanizmalar, primer açık açılı glokom (POAG) mekanizmalarına benzer ve POAG hastalarının steroidlere karşı yüksek yanıt verici olma eğiliminin nedenlerinden biri olarak kabul edilir.

Steroid Kataraktının Oluşum Mekanizması

Steroidlere bağlı lens hasarı multifaktöriyeldir.

• Steroidlerin neden olduğu metabolik anormallikler, membran fonksiyon bozuklukları ve oksidatif hasar lens şeffaflığını bozar⁹⁾
• Protein eklentilerinin oluşumu ve glukokortikoid reseptör aracılı mekanizmalar rol oynar⁹⁾
• Lens epitel hücrelerinde hücre adezyon moleküllerinde anormallikler meydana gelir
• Na-K ATPaz (sodyum-potasyum pompası) aktivitesindeki azalma, lens içi iyon ve su dengesini bozarak arka subkapsüler bulanıklığa neden olur⁹⁾

Çocuklarda steroid kataraktının daha sık görülmesinin nedeni, büyüme dönemindeki lens epitel hücrelerinin steroidlerin etkisine daha duyarlı olmasıdır.

7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri

Araştırma Aşamasındaki Bilgiler

Aşağıdakiler, devam eden araştırmalar ve gelecekteki perspektifler olup, şu anda standart tedavi olarak kabul edilmemiş olanları içermektedir.

• Seçici Glukokortikoid Reseptör Modülatörlerinin (SEGRM’ler) geliştirilmesi: Yan etkileri azaltırken anti-inflamatuar etkiyi koruyan ilaçlar üzerinde araştırmalar devam etmektedir¹⁰⁾.
• Deksametazon salınımlı implantın (intravitreal) göz içi basıncı yönetimi: Göz içi basıncı yükselmesi uygulama sonrası yaklaşık %30 oranında görülür, ancak çoğunun damlalarla kontrol edilebildiği gösterilmiştir⁵⁾.
• MIGS (Minimal İnvaziv Glokom Cerrahisi)‘de genel ilerlemeler: iStent, Trabectome, Hydrus, GATT gibi göz içi basıncını düşüren yeni nesil minimal invaziv cerrahiler araştırılmaktadır¹¹⁾.
• Genetik polimorfizmler ve steroid duyarlılığı: MYOC geni ve glukokortikoid reseptör (GR) geni polimorfizmlerinin yüksek yanıtlı (high responder) bireylerle ilişkisi araştırılmakta olup, gelecekte kişiselleştirilmiş tahmin beklenmektedir⁸⁾.
• Steroid alternatif tedavisi ile oküler yan etkilerin azaltılması: İmmünsüpresif ilaçlara (siklosporin, takrolimus vb.) erken geçişin steroid dozunu azaltarak oküler yan etkileri hafifletebileceği bildirilmiştir¹²⁾.

8. Kaynaklar

1. Armaly MF. Statistical attributes of the steroid hypertensive response in the clinically normal eye. I. The demonstration of three levels of response. Invest Ophthalmol. 1965;4:187-197. PMID: 14283012.

2. Smeeth L, Boulis M, Hubbard R, et al. A population based case-control study of cataract and inhaled corticosteroids. Br J Ophthalmol. 2003;87(10):1247-1251.

3. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, et al. Risk of ocular hypertension or open-angle glaucoma in elderly patients on oral glucocorticoids. Lancet. 1997;350(9083):979-982.

4. Jones R 3rd, Rhee DJ. Corticosteroid-induced ocular hypertension and glaucoma: a brief review and update of the literature. Curr Opin Ophthalmol. 2006;17(2):163-167. doi:10.1097/01.icu.0000193079.55240.18.

5. Haller JA, Bandello F, Belfort R Jr, et al. Dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema related to branch or central retinal vein occlusion: twelve-month study results. Ophthalmology. 2011;118(12):2453-2460.

6. Cantrill HL, Palmberg PF, Zink HA, et al. Comparison of in vitro potency of corticosteroids with ability to raise intraocular pressure. Am J Ophthalmol. 1975;79(6):1012-1017.

7. Iwao K, Inatani M, Tanihara H. Success rates of trabeculotomy for steroid-induced glaucoma: a comparative, multicenter, retrospective cohort study. Am J Ophthalmol. 2011;151(6):1047-1056.

8. Clark AF, Wordinger RJ. The role of steroids in outflow resistance. Exp Eye Res. 2009;88(4):752-759.

9. Jobling AI, Augusteyn RC. What causes steroid cataracts? A review of steroid-induced posterior subcapsular cataracts. Clin Exp Optom. 2002;85(2):61-75.

10. Sundahl N, Bridelance J, Libert C, et al. Selective glucocorticoid receptor modulation: new directions with non-steroidal scaffolds. Pharmacol Ther. 2015;152:28-41.

11. Richter GM, Coleman AL. Minimally invasive glaucoma surgery: current status and future prospects. Clin Ophthalmol. 2016;10:189-206.

12. Jabs DA, Rosenbaum JT, Foster CS, et al. Guidelines for the use of immunosuppressive drugs in patients with ocular inflammatory disorders. Am J Ophthalmol. 2000;130(4):492-513.