斑痣性错构瘤病的眼部症状

一目了然的要点

斑痣性错构瘤病（神经皮肤综合征）是一组先天性疾病的统称，其特征是在皮肤、神经系统和眼睛中发生错构瘤性病变。
代表性疾病包括NF1、NF2、结节性硬化症、斯特奇-韦伯综合征、冯·希佩尔-林道病和毛细血管扩张性共济失调症这六种疾病。
在NF1中，超过90%的成人可见Lisch结节（虹膜错构瘤），这是诊断中重要的眼部表现。
在SWS中，30%至70%的患者发生青光眼，先天性青光眼需要手术治疗。
在VHL中，约60%的患者出现视网膜毛细血管瘤，建议从1岁起每年进行一次散瞳眼底检查。
每种疾病的眼部并发症常在无症状时进展，因此定期的眼科管理至关重要。
分子靶向药物（如MEK抑制剂、mTOR抑制剂）已被引入作为部分疾病的标准治疗或新疗法。

1. 什么是斑痣性错构瘤病的眼部症状？

斑痣性错构瘤病是一组以皮肤、中枢神经系统和眼睛的错构瘤性病变为特征的先天性疾病的总称。也称为神经皮肤综合征。

该命名由荷兰眼科医生Van der Hoeve提出，源自希腊语“phakos”（透镜或斑点）。最初包括神经纤维瘤病、结节性硬化症和冯·希佩尔-林道病，随后加入了斯特奇-韦伯综合征和毛细血管扩张性共济失调。目前已有超过60种综合征被描述。

共同的病理基础是神经嵴细胞的形成、迁移和分化异常。由于神经嵴细胞来源于外胚层，产生施万细胞、黑素细胞等多种细胞，因此神经、皮肤和眼睛等多个器官会出现病变。已知涉及的信号通路包括RAS、MAPK/MEK、mTOR、PI3K/AKT、GNAQ和VHL-HIF通路。

六大主要疾病的发病率如下。

疾病	发病率（每X人中1例）
NF1（神经纤维瘤病1型）	3,000～5,000
结节性硬化症（TSC）	6,000～10,000
SWS（斯特奇-韦伯综合征）	20,000～50,000
VHL（冯·希佩尔-林道病）	36,000
NF2（神经纤维瘤病2型）	25,000～100,000
毛细血管扩张性共济失调症（AT）	88,000至100,000以下

Q 母斑症包括哪些疾病？

代表性的6种疾病是NF1、NF2、结节性硬化症、斯特奇-韦伯综合征、冯·希佩尔-林道病和毛细血管扩张性共济失调症。所有这些疾病均由基因突变引起，并在神经、皮肤和眼等多器官产生病变。目前有60多种综合征被归入母斑症的范畴。

2. 主要症状和临床所见

phakomatoses sturge weber eyelid conjunctival photo

An Update on Multimodal Ophthalmological Imaging of Diffuse Choroidal Hemangioma in Sturge–Weber Syndrome. Vision (Basel). 2023 Oct 6; 7(4):64. Figure 1. PMCID: PMC10594527. License: CC BY.

(a) 斯特奇-韦伯综合征患者上眼睑葡萄酒色斑伴结节。 (b) 斯特奇-韦伯综合征患者弥漫性结膜血管。摘自[15]。

自觉症状

各疾病的眼部并发症类型不同，自觉症状也多种多样。

NF1：视路肿瘤（视神经胶质瘤）进展时，会出现视力下降、色觉丧失和视野缺损。丛状神经纤维瘤可能导致眼球突出。
结节性硬化症：视网膜星形细胞错构瘤通常无症状。当累及黄斑或视盘时，会导致视力障碍。
SWS：伴有先天性青光眼时，会出现角膜混浊、流泪和畏光。迟发性青光眼导致无痛性进行性视野缺损。
VHL：早期无症状。视网膜毛细血管瘤进展时出现渗出性改变、黄斑水肿、环状白斑，导致视力下降。
AT：视力通常保持正常。主要表现为眼球运动障碍（眼球震颤、眼球运动失用）。

临床所见

NF1（神经纤维瘤病1型）的眼部表现

Lisch结节：NF1最常见的眼部表现。虹膜上多发淡褐色、边界清晰、圆顶状的小结节（<1–2 mm）。年龄别患病率：<3岁5%，3–4岁42%，5–6岁55%，≥21岁100%，随年龄增长而增加，并纳入NF1诊断标准（≥2个）。日本人虹膜颜色偏棕，因此裂隙灯下仔细检查很重要。
视路肿瘤（视神经胶质瘤）：约15–25%的NF1患者合并。多为低级别毛细胞星形细胞瘤，常无症状。进展时可导致视神经萎缩、视力障碍和视野缺损。可能侵犯视交叉。
丛状神经纤维瘤：发生于不到10%的NF1患者。特征为眼睑的“S形变形”，触诊时有“虫袋”样感觉。可导致眼球突出、斜视、弱视和先天性青光眼。
蝶骨翼发育不全：眼眶骨壁的先天性缺损，可能引起搏动性眼球突出。
青光眼：发生于1-2%的NF1患者。有先天性（单眼）和迟发性两种类型。
其他：角膜有髓神经纤维明显、脉络膜增厚、视网膜有髓神经纤维。

NF2（神经纤维瘤病2型）的眼部表现

视神经鞘脑膜瘤：NF2的特征性表现。与NF1的视路胶质瘤形成对比的肿瘤类型。
白内障：可见青年性白内障。
视网膜/RPE错构瘤、视网膜前膜：可能合并出现。
暴露性角膜炎：双侧听神经瘤导致第V、第VII脑神经功能障碍，引起面部麻木、复视、兔眼，继发暴露性角膜炎。
Lisch结节罕见。

结节性硬化症（TSC）的眼部表现

视网膜星形细胞错构瘤：约50%合并出现。分为三型：(i) 扁平、半透明、非钙化型；(ii) 隆起、多结节、钙化型（桑葚样外观）；(iii) 过渡型。通常在后极部可见多个。
视网膜脱色素病变：呈“打孔状”外观。
视网膜血管异常：可出现动脉瘤样扩张和动静脉畸形，可能导致玻璃体出血、增生性玻璃体视网膜病变和视网膜脱离。
其他：眼睑血管纤维瘤、虹膜脱色素斑、非典型脉络膜缺损。

SWS（斯特奇-韦伯综合征）的眼部表现

三大主要特征为：(1)三叉神经分布区的面部血管瘤，(2)同侧颅内血管瘤，(3)同侧青光眼或脉络膜血管瘤。

青光眼：SWS最重要的眼部表现。发生率30%~70%。先天性青光眼（出生至4岁）约占60%，导致牛眼、角膜混浊和大角膜。病因被认为涉及房角发育异常、巩膜上静脉压升高和脉络膜血管瘤。在眼睑血管瘤存在时发生频率高。
脉络膜血管瘤：约20-70%的患者发生。弥漫性、边界不清，常规眼底检查难以识别。眼底呈“番茄酱样”外观。通常无增大趋势，但可引起渗出性改变和渗出性视网膜脱离。
其他：结膜、上巩膜和虹膜的血管扩张迂曲。

VHL（冯·希佩尔-林道病）的眼部表现

视网膜毛细血管瘤（血管母细胞瘤）：43-85%的VHL患者发生（国内报告约60%）。约1/3为双眼性、多发性。好发于视网膜颞侧周边部，表现为伴有扩张迂曲的输入和输出血管的橙红色结节。平均发病年龄为25岁，通常在30岁前出现。
进展可引起渗出性改变、视网膜出血、黄斑水肿、环状白斑和视力下降。
进一步进展可导致玻璃体出血、牵拉性视网膜脱离、新生血管性青光眼和失明。
荧光眼底造影显示染料流入输入动脉→输出静脉灌注，肿瘤区域早期出现明显染料渗漏。

AT（毛细血管扩张性共济失调症）的眼部表现

球结膜毛细血管扩张：最常见的眼部表现。通常在5~8岁前出现，见于80%~90%的患者¹⁾。
眼球运动障碍：可见眼球震颤、眼球运动失用、扫视异常、辐辏和调节异常、斜视。
视力通常保持正常。

Q Lisch结节随年龄如何变化？

与NF1相关的Lisch结节随年龄增长出现频率增加。3岁以下仅5%出现，但21岁以上几乎100%可见。在年轻患者中，即使裂隙灯检查也可能难以检测，因此需要考虑年龄因素进行解读。

3. 病因与风险因素

各疾病的遗传方式、致病基因和染色体位点如下所示。

疾病	遗传方式	致病基因	染色体位点
NF1	常染色体显性	NF1	17q11.2
NF2	常染色体显性	NF2	22q11.1-q13.1
TSC	常染色体显性	TSC1/TSC2	9q34/16p13
VHL	常染色体显性	VHL	3p25-26
SWS	散发性（体细胞嵌合）	GNAQ	9q21
AT	常染色体隐性	ATM	11q22

各疾病的遗传特征如下。

NF1：约50%为新发突变。几乎完全外显，但表现型多样。神经纤维蛋白作为RAS-GAP发挥作用，将GTP-RAS转化为GDP-RAS²⁾。
NF2：梅林蛋白功能丧失。主要表达于施万细胞和脑膜细胞的肿瘤抑制因子，其缺失导致施万瘤、脑膜瘤和室管膜瘤。
TSC：散发病例约占2/3。TSC2突变占散发病例的75-80%，且比TSC1突变表现更严重的表型¹⁾。错构蛋白/结节蛋白直接抑制mTOR通路²⁾。
SWS：散发性，由GNAQ基因体细胞嵌合突变引起¹⁾。累及三叉神经第一支（V1）整个区域的葡萄酒色斑（PWB）具有较高的眼部和神经系统并发症风险。
VHL：外显率几乎100%，约20%为新发突变。pVHL参与HIF-α的泛素化和蛋白酶体降解²⁾。1型（无嗜铬细胞瘤）约占80%，2型（有嗜铬细胞瘤）约占20%²⁾。
AT：常染色体隐性遗传，ATM激酶参与DNA双链断裂修复和基因组稳定性维持¹⁾。恶性肿瘤（淋巴系统）风险和放射敏感性显著增高。

4. 诊断与检查方法

NF1的诊断与眼科检查

NF1的诊断标准（NIH标准、日本皮肤科学会2008年）要求满足以下7项中的2项或以上方可确诊。

6个或更多咖啡牛奶斑（青春期前：最大直径≥5mm；青春期后：≥15mm）
2个或更多神经纤维瘤或1个弥漫性神经纤维瘤
腋窝或腹股沟区雀斑样色素沉着
视神经胶质瘤
2个或更多Lisch虹膜结节
特征性骨病变（如蝶骨发育不良）
一级亲属患有相同疾病

眼科检查的作用如下。

裂隙灯显微镜：检测Lisch结节（在年轻患者中可能困难）。
眼前节OCT和超声生物显微镜：有助于辅助检测Lisch结节。
MRI：视路肿瘤的最佳诊断方法。对视交叉和视束的评估至关重要。
视野检查：视路肿瘤筛查（在幼儿中难以实施）。
光学相干断层扫描（OCT）：评估视路肿瘤相关的视网膜神经纤维层变薄。
VEP（视觉诱发电位）：早期检测视神经损伤。
定期检查间隔：仅有Lisch结节→每年1次。伴有视神经胶质瘤→每3个月1次。

NF2的诊断

临床标准中，双侧前庭神经鞘瘤是特征性表现。由于皮肤症状不明显，诊断可能比NF1更困难。基因检测可检出90%以上的突变。CT/MRI可确认双侧听神经瘤。

结节性硬化症（TSC）的诊断

确诊需要满足2项主要特征，或1项主要特征加2项及以上次要特征。TSC1/TSC2致病性变异的鉴定被认可为独立的诊断标准¹⁾。

视网膜星形细胞错构瘤的评估使用眼底检查、荧光眼底造影和OCT。最重要的鉴别诊断是视网膜母细胞瘤。根据儿童期无钙化、营养血管稀少、伴有全身症状的特点可以进行鉴别，但与桑葚状肿瘤的鉴别有时较为困难。

SWS的诊断

Roach诊断量表要求至少满足面部葡萄酒色斑、眼压升高、软脑膜血管瘤中的两项¹⁾。增强深度OCT和MRI对脉络膜血管瘤的评估有用。头部CT显示脑皮质内钙化。

青光眼的监测需要定期进行眼压测量、视神经评估和视野检查。婴幼儿可能需要在麻醉下进行裂隙灯检查、眼底检查和眼压测量。

VHL的诊断

基因检测几乎100%能检测出VHL突变，是目前确诊的主流方法。建议从1岁起每年进行一次散瞳眼底检查。周边部橙红色球形肿瘤伴扩张迂曲血管是特征性表现。荧光眼底造影有助于发现小的周边部血管母细胞瘤，OCT用于评估小病变。

AT的诊断

临床诊断中，共济失调、球结膜毛细血管扩张和眼球运动异常三联征很重要。实验室检查可见血清AFP升高、CA125升高和ATM蛋白缺失（Western blot）。球结膜毛细血管扩张是本病的特征性表现（pathognomonic）。MRI显示后颅窝弥漫性小脑萎缩，尤其是蚓部和半球¹⁾。

5. 标准治疗方法

NF1的眼部相关治疗

Lisch结节：无症状的错构瘤，无需治疗。
视神经胶质瘤：对于进展性病例考虑手术切除，但视功能丧失且术后并发症多。视交叉浸润病例适用化疗。
蔓状神经纤维瘤：手术完全切除困难且易复发。进展病例可能需要眼眶内容物剜除术。不可切除病例可使用司美替尼（MEK抑制剂）作为新疗法¹⁾。
青光眼：按照常规青光眼治疗进行管理。

NF2的治疗

前庭神经鞘瘤以手术切除为基本治疗，小于3cm的肿瘤中65%可保留听力¹⁾。暴露性角膜炎使用人工泪液、角膜保护眼镜，必要时行睑板缝合处理。

结节性硬化症（TSC）的眼部相关治疗

视网膜星形细胞错构瘤：通常无增大趋势，无需治疗。
视网膜血管异常（动脉瘤样扩张、动静脉畸形）：因存在玻璃体出血和视网膜脱离的风险，需进行预防性光凝治疗。若发生玻璃体出血或视网膜脱离，考虑玻璃体手术。
癫痫：婴儿局灶性发作和婴儿痉挛症的首选治疗为氨己烯酸¹⁾。SEGA（室管膜下巨细胞星形细胞瘤）需神经外科手术切除¹⁾。

SWS的眼部治疗

青光眼的治疗根据发病年龄而有所不同。

先天性青光眼（早发型）：必须手术治疗。选择小梁切开术或房角切开术。需注意脉络膜脱离和出血，由于巩膜上静脉压升高，并发症风险高于常规。对药物治疗往往耐药。
晚期发病型：首先进行药物治疗，无效时考虑手术。

脉络膜血管瘤的治疗根据有无渗出性变化从以下选择。

出现渗出性变化时→光凝
光凝无效或渗出性视网膜脱离→放射治疗（总剂量约20戈瑞）。可期待大疱性视网膜脱离复位和血管瘤缩小。
难治病例→玻璃体手术
光动力疗法（PDT）和外照射放射治疗也可能是选择³⁾。

VHL的眼部治疗

早期治疗是原则。

光凝（首选）：使用氩激光或染料激光，先致密凝固血管瘤周围的视网膜和滋养血管，然后直接凝固瘤体。对于大于2个视盘直径的肿瘤，先凝固流入动脉和周围视网膜，再直接凝固肿瘤。
冷冻凝固：当眼底周边部或巨大血管瘤导致光凝困难时，经巩膜施行。
玻璃体切除术：当渗出性改变严重、发生视网膜脱离或出现增殖性改变时考虑。
终末期病例：需要管理新生血管性青光眼。
如有家族史，应对所有家庭成员进行眼底检查，早期治疗可望获得良好预后。

AT的治疗

结膜毛细血管扩张没有特异性治疗。对于免疫缺陷，进行预防性抗生素和静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗¹⁾。共济失调以对症治疗为主。

Q VHL视网膜血管瘤应从何时开始检查？

对于VHL，建议从1岁开始每年进行一次散瞳眼底检查。已确认VHL基因突变的患者的所有家庭成员也应接受眼底检查，早期治疗有望获得良好的视功能预后。

6. 病理生理学与详细发病机制

各疾病的分子水平发病机制如下所示。

NF1与TSC（mTOR通路）

NF1（神经纤维蛋白）：作为RAS-GAP发挥作用。促进GTP结合型RAS（活性型）转化为GDP结合型RAS（非活性型）。突变导致RAS持续激活，MAP激酶通路和PI3K-Akt-mTOR通路失调，引起不受控制的细胞增殖²⁾。

TSC（错构蛋白/结节蛋白）：直接抑制mTOR复合物1和2的肿瘤抑制复合物。突变导致mTOR过度激活，引起能量代谢、蛋白质/脂质合成和细胞存活的异常²⁾。TSC2突变比TSC1突变导致更严重的表型¹⁾。

VHL（HIF通路）

pVHL：E3泛素连接酶复合体（elongin B/C、Cullin 2、RBX1）的组成部分。在正常氧条件下，脯氨酰羟化酶将HIF-α羟化→pVHL识别→泛素化→蛋白酶体降解。

VHL突变：持续出现假性缺氧状态→HIF-α积累→与HIF-1β形成异二聚体→VEGF、红细胞生成、代谢和细胞增殖相关基因的转录激活→血管肿瘤形成²⁾。

NF2（merlin）：肿瘤抑制蛋白，在施万细胞和软脑膜细胞中表达。突变导致施万瘤、脑膜瘤和室管膜瘤。
SWS（GNAQ体细胞嵌合突变）：G蛋白相关跨膜信号传导异常。胚胎中突变的时间和位置导致三叉神经区域、颅内和眼部的表达模式不同¹⁾。GNAQ也是SWS、KTS和PPV的共同分子基础³⁾。
AT（ATM激酶）：参与DNA双链断裂修复和基因组稳定性维持的肿瘤抑制因子。突变→DNA修复障碍→癌症易感性、放射敏感性显著增加和免疫缺陷¹⁾。

Chevalier等人（2021）研究了母斑病与内分泌肿瘤的关联，报告称NF1、TSC和VHL的信号通路（RAS-PI3K-Akt-mTOR通路、HIF通路）共同参与多发性内分泌肿瘤的发生²⁾。

Q 为什么母斑病会在多个器官产生病变？

母斑病的共同病理基础是神经嵴细胞的形成、迁移和分化异常。神经嵴细胞来源于外胚层，产生施万细胞、黑色素细胞等多种细胞，因此病变累及神经、皮肤、眼等多个器官。此外，RAS-mTOR通路和VHL-HIF通路等共同信号通路的突变促进了跨器官的肿瘤发生。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

司美替尼（MEK抑制剂）

一种获得FDA批准用于不可切除的丛状神经纤维瘤的分子靶向药物。它靶向NF1中MAPK通路的过度激活¹⁾。

布格替尼（ALK抑制剂衍生物）

针对NF2相关施万瘤和进展性肿瘤的临床试验由INTUITT-NF2联盟进行，已报告有希望的结果¹⁾。

HIF-2α抑制剂（VHL相关肿瘤）

针对VHL相关透明细胞肾细胞癌和胰腺神经内分泌肿瘤的2期试验正在进行中。

Chevalier等人（2021）的MK6482试验中，64%的胰腺神经内分泌肿瘤获得客观缓解，12个月无进展生存率为98.3% ²⁾。

mTOR抑制剂依维莫司（TSC相关肿瘤）

针对TSC相关肾血管平滑肌脂肪瘤和SEGA的EXIST试验证实了形态学缓解，其在内分泌肿瘤中的应用也值得期待 ²⁾。

PPV、SWS和KTS重叠综合征

GNAQ基因突变已被确定为SWS、克利佩尔-特雷诺内综合征（KTS）和色素血管性斑痣性错构瘤病（PPV）的共同分子基础 ³⁾。这些重叠病例存在脉络膜黑色素瘤的风险，因此建议每年进行1-2次散瞳眼底检查 ³⁾。

8. 参考文献

Gama SM, Tamanini JVG, Moraes MPM, Silva TYT, Lima FT, Pedroso JL, et al. A diagnostic approach to neurocutaneous syndromes. Arquivos de neuro-psiquiatria. 2025;83(7):1-14. doi:10.1055/s-0045-1809664. PMID:40562378; PMCID:PMC12196566.
Chevalier B, Dupuis H, Jannin A, Lemaitre M, Do Cao C, Cardot-Bauters C, et al. Phakomatoses and Endocrine Gland Tumors: Noteworthy and (Not so) Rare Associations. Frontiers in endocrinology. 2021;12:678869. doi:10.3389/fendo.2021.678869. PMID:34025587; PMCID:PMC8134657.
Senthilkumar VA, Kohli P, Mishra C, et al. Ocular features in a patient presenting with a rare combination of multiple phakomatoses. BMJ Case Rep. 2022;15:e252746. doi:10.1136/bcr-2022-252746.