녹내장은 망막신경절세포(RGC) 소실로 인해 시신경 유두 함몰과 시야 결손을 나타내는 질환군입니다. 가장 널리 알려진 수정 가능한 위험 요인은 안압(IOP)이지만, 높은 안압이 모두 녹내장을 일으키는 것은 아니며, 안압이 정상 범위에 있어도 발생하는 정상안압녹내장(NTG)이 존재합니다3).
정상안압녹내장에서는 안압이 통계적 정상 범위에 머물지만, 안압이 높을수록 시신경 병증이 진행되기 쉽고, 안압 하강 치료로 진행을 억제할 수 있습니다3). 그러나 안압 하강 치료에 반응하지 않는 예도 많아 안압 외의 메커니즘 관여가 시사됩니다. 최근에는 시신경 유두에서의 압력 부하에 안압뿐만 아니라 두개내압(ICP)도 관여하는 것으로 생각되게 되었습니다.
안압 수준이 생성하는 기계적 변형은 사상판(LC)에서의 축삭 기능에 영향을 미칩니다1). 시신경 유두의 물리적 반응은 안압 수준, 사상판의 콜라겐 섬유 구조, 시신경 유두의 형태학, 그리고 3차원 하중 구조의 생체역학적 특성에 의존합니다.
정상안압녹내장의 발병에는 여러 요인이 관여합니다. 첫째, 시신경유두에 가해지는 압력 부하는 안압뿐만 아니라 두개내압과의 차이(TLPG)에 의해 결정되므로, 두개내압이 낮은 환자는 정상 안압에서도 시신경에 상대적인 압력 부하가 증가합니다. 둘째, 유두 구조의 취약성, 순환 장애, 신경영양인자 고갈, 산화 스트레스 등 안압 비의존적 요인이 관여합니다. 셋째, 안압의 일중 변동이나 측정 오차로 인해 진찰 시에는 정상이지만 다른 시간대에 고안압을 보일 가능성도 있습니다.
사상판은 공막 후부에 있는 그물 모양의 구조물로, 시신경 섬유가 안구 밖으로 나가는 통로입니다. 앞쪽은 안구 내부, 뒤쪽은 수막으로 둘러싸인 시신경입니다. 시신경을 둘러싸는 지주막하강 내의 뇌척수액은 뇌와 척수를 둘러싸는 지주막하강과 연속됩니다.
망막신경절세포 축삭은 사상판의 구멍을 통과하며, 이 부위에서 안압에 의한 기계적 힘에 노출됩니다1). 사상판은 녹내장에서 축삭 손상의 주요 부위로 간주되며, 생쥐, 쥐, 원숭이, 인간의 녹내장에서 순행성 및 역행성 축삭 수송이 손상됩니다1).
사상판 수준에서 안압과 두개내압 사이에 발생하는 ‘사상판 횡단 압력 구배(TLPG)‘가 시신경 손상의 주요 결정 요인으로 간주됩니다. 인간에서 TLPG는 평균 20~33 mmHg/mm로 추정됩니다.
TLPG = (IOP − ICP) / 사상판 두께
시신경유두는 두 가지 기계적 스트레스에 노출됩니다1). 첫째, 안압에 의한 유두주위 공막의 환상 응력(hoop stress), 둘째, 안압과 더 낮은 시신경 조직압 사이의 사상판 횡단 구배에 의한 응력입니다1). 사상판의 모세혈관, 성상세포, 축삭은 망막이나 유수 시신경에는 없는 고유한 생체역학적 영향을 받습니다.
Fleishman과 Berdahl은 ‘녹내장의 뇌척수액 이론’을 제안했습니다. 안압과 두개내압의 균형이 TLPG를 결정하며, 두개내압 감소 또는 안압 상승으로 TLPG가 증가하면 사상판 손상이 발생하고, 사상판 전면 깊이(ASLC 깊이) 증가와 시신경유두 함몰이 발생한다는 것입니다2).
| 임상 상태 | 안압 | 두개내압 | TLPG | 시신경유두 소견 |
|---|---|---|---|---|
| 고안압 녹내장 | 상승 | 정상 | 증가 | 함몰 확대 |
| NTG | 정상 | 감소 | 증가 | 함몰 확대 |
| IIH | 정상 | 상승 | 감소 | 유두부종 |
이 이론의 반대 효과는 특발성 두개내압 항진증(IIH) 및 안저혈압에서 확인할 수 있습니다. IIH에서는 ICP 상승으로 인해 전방으로의 힘이 우세해져 시신경유두부종이 발생합니다. IIH 환자는 상승된 ICP를 상쇄하기 위해 높은 안압을 나타내는 경향이 있을 수 있다는 지적이 있습니다.
또 다른 가설로, ICP가 낮거나 안압이 높을 때 시신경으로의 CSF 유입이 감소 또는 차단되는 메커니즘이 제안되었습니다. 동물 및 인간 연구에서 녹내장 및 정상안압녹내장에서 시신경으로의 CSF 유입 감소가 나타났습니다.
주요 임상 연구
진단적 요추천자 연구: 후향적 연구에서 원발개방각녹내장 환자의 ICP가 연령 대조군보다 유의하게 낮은 것으로 보고되었습니다. 평균 ICP는 원발개방각녹내장 11.2 mmHg 대 대조군 11.8 mmHg(p<0.0001)였습니다. 정상안압녹내장 환자에서는 더 낮은 8.7 mmHg였습니다2).
전향적 ICP 연구: 정상안압녹내장(9.5 mmHg)의 ICP가 원발개방각녹내장(11.7 mmHg) 및 정상 대조군(12.9 mmHg)보다 유의하게 낮은 것으로 나타났습니다.
조직 클리어런스 압력 연구: 원발개방각녹내장이 유의하게 높은 TLPG를 가지는 것으로 입증되었습니다. 정상안압녹내장에서 높은 TLPG는 신경망막테두리 면적 감소와 관련이 있었습니다.
동물 실험 및 추가 증거
기계적 응력 연구: CSF 압력이 체판 후방 압력의 주요 결정 요인이며, CSF 압력을 변화시키는 효과는 안압을 변화시키는 것과 생체역학적으로 동등하다고 보고되었습니다.
실험적 ICP 조작: 동물 눈에서 ICP를 낮추면 녹내장성 함몰과 축삭 종창이 유발되고, 안압을 동시에 낮추면 이러한 변화가 상쇄된다는 것이 실험적으로 입증되었습니다.
노화와의 연관성: ICP는 노화와 함께 감소합니다. 이 사실은 노인에서 녹내장 유병률이 높은 것을 부분적으로 설명할 수 있습니다.
그러나 상반된 결과를 보이는 연구도 있습니다. 정상안압녹내장 환자와 정상 대조군의 ICP에 유의한 차이가 없다는 보고도 있고, 고안압증 환자에서는 ICP가 정상안보다 유의하게 높다는 보고도 있어2), ICP가 시신경에 보호적으로 작용할 가능성이 시사됩니다.
현재 ICP는 주로 요추천자를 통해 측정됩니다. 요추천자는 침습적이지만 ICP를 정확하게 반영하는 것으로 나타났습니다. 비침습적 ICP 측정법도 탐구되고 있지만, 요추천자만큼의 신뢰성과 정확성은 입증되지 않았습니다. 또한 자세나 일중 변동에 의한 ICP 변동 폭이 녹내장 환자와 비녹내장 환자의 ICP 차이(수 mmHg)와 비슷하여 연구의 신뢰성에 영향을 미칠 수 있습니다.
Chang과 Singh은 정상압 수두증(NPH) 환자에서 녹내장 유병률을 후향적으로 평가했습니다. NPH 환자의 녹내장 유병률은 18.1%로, 연령 대조군(5.6%)보다 약 3배 유의하게 높았습니다(p=0.02). NPH 환자는 압력 관련 손상에 대한 신경학적 취약성이 증가했을 가능성이 제기되었습니다.
또 다른 이론으로는 NPH 환자 중 일부가 받은 뇌실복강(VP) 단락술로 인해 ICP가 감소하고 TLPG가 증가하여 녹내장성 손상에 이르렀다는 설명이 있습니다. VP 단락술 후 6개월 이상 경과한 NPH 환자 중 일부에서 단락 설치 후 새로운 정상안압녹내장이 발생한 사례가 보고되었습니다. 낮은 ICP 노출 기간이 녹내장 발생의 유의한 위험 요인임도 입증되었으며, 추적 조사에서 코호트의 50%가 단락 설치 후 정상안압녹내장을 발생했습니다.
사상판은 RGC 축삭 손상의 주요 부위입니다1). RGC 사멸에 이르는 기전으로 다음이 제안되었습니다1).
축삭 수송 장애: 사상판에서의 역행성 축삭 수송 차단으로 신경영양인자 공급이 중단되어 세포자멸사가 유도됩니다1). 정상 발달에서도 적절한 표적 뉴런에 도달하지 못한 RGC는 세포자멸사로 사멸하지만, 녹내장에서는 이 프로그램 세포 사멸이 재현됩니다1).
미토콘드리아 기능 장애: 사상판의 무수초 섬유는 에너지 요구량이 높으며, 축삭 미토콘드리아의 기능 부전이 손상에 관여할 수 있습니다1).
기계감수성 채널: RGC 세포막에는 TRPV1과 같은 기계감수성 채널이 존재하며, 안압 변동을 감지합니다1). TRPV1은 실험적 안압 상승에 의한 RGC 사멸에 관여하는 것으로 나타났습니다1).
「시신경 유두의 생체역학 이론」에서는 안압과 관련된 결합 조직에 대한 압박(stress)과 긴장(strain)이 결합 조직, 축삭, 신경아교세포에 병태생리학적 영향을 미친다고 설명합니다. 안압 비의존성 인자(허혈, 염증, 자가면역, 성상세포의 생물학적 변화)도 안압 의존성 인자와 함께 시신경 장애에 영향을 미칠 수 있습니다.
특발성 저두개내압 증후군(IIH) 환자의 ASLC 깊이는 대조군보다 유의하게 높습니다. 이 소견은 TLPG가 사상판 구조의 결정 요인이며, 높은 TLPG를 동반한 낮은 ICP가 녹내장과 유사한 사상판 깊이 증가를 초래함을 입증합니다. Swept-source OCT 및 심부 이미징 강화 기술을 통해 ASLC 깊이와 TLPG 평가가 가능합니다.
TLPG와 ICP의 평가는 향후 녹내장 환자의 평가 도구가 될 수 있지만, 여러 미해결 과제가 존재합니다.
안와 격막의 영향: 요추 천자로 평가한 ICP가 안와 내 체액 흐름을 제한하는 안와 격막의 존재를 반영할 수 있는지는 불분명합니다.
유체역학의 미해결: 체위 변화나 환자의 활동이 ICP 평가에 미치는 역할이 충분히 정의되지 않았습니다.
최적 측정법 미확립: 침습적(요추 천자)과 비침습적 측정법 중 어느 것이 최적인지 확립되지 않았습니다.
임상적으로는 체위성 두통 등 낮은 ICP 증상을 보이는 환자에서 녹내장 징후를 찾는 것이 중요합니다. 안압과 ICP 간의 생리적 균형은 RGC와 그 축삭의 건강에 필수적이며, 이 과정의 조절 장애가 녹내장 발병에 중요한 역할을 할 수 있습니다.
