Type 1a
免疫檢查點抑制劑引起的視神經病變
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是免疫檢查點抑制劑引起的視神經病變？
Section titled “1. 什麼是免疫檢查點抑制劑引起的視神經病變？”免疫檢查點抑制劑（ICI）是一類通過阻斷癌細胞利用的「免疫檢查點路徑」來重新激活患者自身免疫系統攻擊腫瘤的藥物。另一方面，免疫系統的過度激活可能導致全身正常組織受到攻擊，即免疫相關不良事件（irAE），視神經也可能成為靶點。
免疫檢查點抑制劑的種類
Section titled “免疫檢查點抑制劑的種類”ICI根據作用靶點分為四類。目前FDA批准的主要藥物如下：
| 類別 | 主要獲批藥物（獲批年份） |
|---|---|
| CTLA-4抑制劑 | 伊匹木單抗（2011）、曲美木單抗（2022） |
| PD-1抑制劑 | 帕博利珠單抗（2014）、納武利尤單抗（2014）、西米普利單抗（2018） |
| PD-L1抑制劑 | 阿替利珠單抗（2016）、阿維魯單抗（2017）、度伐利尤單抗（2017） |
| LAG-3抑制劑 | 瑞拉特利單抗（2022） |
發生率與流行病學
Section titled “發生率與流行病學”- 神經眼科irAE的發生率：ICI治療後神經眼科irAE的發生率最高可達0.46%。
- 眼部irAE整體：眼部irAE的發生率為1%～3%，主要表現為眼表疾病或前葡萄膜炎1)。
- 後段炎症：約占眼部irAE的5%～20%，視網膜、脈絡膜和視神經病變更為嚴重，視力喪失風險較高1)。
- 原發疾病：皮膚黑色素瘤是最常見的適應症，在ICI相關視神經病變的系統性回顧中，惡性黑色素瘤最常見（男性57%，女性43%，平均年齡60歲）。
- 使用藥物：2021年31例病例報告中，帕博利珠單抗是最常用的ICI，其次是伊匹木單抗聯合納武利尤單抗。
Q
免疫檢查點抑制劑引起的視神經病變發生頻率如何？
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”從ICI開始到發病的時間因病例和藥物而異，範圍從數週到數月。
- 視力下降：單側或雙側發生。
- 視物模糊：常主訴視野模糊。
- 視野缺損：表現為暗點或水平視野缺損。
- 色覺改變：顏色感知發生變化。
- 眼球運動時不適：部分病例有報告。
臨床所見（醫師檢查確認的發現）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的發現）”- 視神經盤水腫：7例中有5例出現，可為單側或雙側。是最常見的發現。
- RAPD（相對性傳入瞳孔缺陷）：單側或雙側不對稱出現。
- 視神經盤蒼白：部分病例伴有視神經蒼白。
- 球後視神經炎模式：即使視神經盤正常，球後區域也可能發生炎症。
- 併發前葡萄膜炎：部分病例伴有前房細胞和虹膜後粘連。
- MRI所見：4例中有2例確認視神經顯影增強，也有腦脊液訊號增高的報告。
各藥物報告的典型臨床特徵如下所示。
- 阿替利珠單抗：類似動脈炎性AION的表現（視盤腫脹 + RAPD + 脈絡膜和視網膜動脈充盈延遲）。
- 帕博利珠單抗：單側發病後可能波及對側。
- 伊匹木單抗：可能出現雙側視盤水腫和前房炎症。
- 度伐利尤單抗：單側4級視乳頭水腫和下方水平視野缺損。
- 納武利尤單抗：伴有中間葡萄膜炎的雙側視乳頭炎和急性前部缺血性視神經病變。
- 西米普利單抗：雙側視神經病變和視野缺損。
3. 原因和風險因素
Section titled “3. 原因和風險因素”ICI引起視神經病變的直接原因是ICI解除免疫檢查點，引發非預期的自體免疫反應，導致視神經受損。
- ICI類型與風險：CTLA-4抑制劑解除T細胞活化的抑制，易誘發自體免疫疾病。PD-1/PD-L1抑制劑抑制周邊免疫耐受，在阻止腫瘤免疫逃逸的同時誘發自體免疫。LAG-3抑制劑抑制活化T細胞增殖限制機制，與其他ICI聯合使用增多。
- ICI聯合治療：伊匹木單抗+納武利尤單抗等聯合治療比單藥治療增加irAE風險1)。
- 宿主遺傳易感性：HLA類型可能成為自體免疫事件的易感因素1)。
- 眼免疫特權破壞：血-視網膜屏障（BRB）的既有破壞（如糖尿病眼病）可能是風險因素1)。
- 原發疾病：皮膚黑色素瘤最常見，其他還有非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、腎細胞癌、前列腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌的報導。
Q
哪種類型的免疫檢查點抑制劑較容易引起視神經病變？
A
PD-1抑制劑（如pembrolizumab）是最常使用的藥物，病例報告也較多，但CTLA-4抑制劑（ipilimumab）和PD-L1抑制劑（atezolizumab、durvalumab）也有視神經病變的報告。特別是ipilimumab和nivolumab合併使用時，irAE風險會增加1)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”ICI相關視神經病變尚無確立的生物標記，目前屬於排除性診斷。
建議進行完整的眼科評估，包括視力檢查、視野檢查、色覺檢查、瞳孔反應（確認RAPD）和眼底檢查。以下額外檢查是有用的1)：
- OCT（光學同調斷層掃描）：評估視盤周圍視網膜神經纖維層（pRNFL）。
- 眼底照相和眼底自體螢光：評估視盤形態。
- 螢光眼底血管攝影（FA）：評估血管充盈動態。必要時也可進行ICGA（靛青綠血管攝影）。
- B超掃描：評估眼球後段。
神經影像學檢查
Section titled “神經影像學檢查”頭部和眼眶MRI（含顯影劑和非顯影劑）是必需的。用於鑑別轉移性、放射性、副腫瘤性視神經病變。4例中有2例確認了視神經的顯影增強，也有小血管缺血性變化的報告。
HLA檢測和抗視網膜自體抗體檢測可能有助於臨床診斷1)。
採用美國衛生及公共服務部不良事件常用術語標準（CTCAE）第5版的4級分級評估嚴重度。分級判定直接影響治療方針的決定（參見「標準治療方法」一節）。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”類固醇療法（日本標準）
Section titled “類固醇療法（日本標準）”視神經病變的首選治療是類固醇脈衝或半脈衝療法。進行1~3個療程後，改為口服類固醇。透過適當治療，約70%以上的患者可獲得視功能恢復。
按分級管理指引（SITC建議）
Section titled “按分級管理指引（SITC建議）”| 分級 | 標準 | 管理方針 |
|---|---|---|
| 第1級 | 輕微視力下降 | 通常無需類固醇或停用ICI |
| 第2級 | 影響日常生活 | 考慮暫停ICI並開始全身性類固醇，改善後考慮恢復ICI |
| 第3級 | 明顯視力下降 | 考慮暫停ICI；若4-6週無改善，考慮停用+全身性類固醇 |
| 第4級 | 視力20/200或更差 | 通常停用ICI+給予全身性類固醇 |
代表性治療案例
Section titled “代表性治療案例”- 阿替利珠單抗相關：甲潑尼龍靜脈注射→潑尼松龍口服逐漸減量，停用ICI。
- 帕博利珠單抗相關（復發案例）：甲潑尼龍靜脈注射+血漿置換+免疫球蛋白治療+嗎替麥考酚酯→6個月類固醇逐漸減量。
- 伊匹木單抗相關（伴前房炎症）：潑尼松龍滴眼液+阿托品滴眼液，繼續ICI。
- 西米普利單抗相關：暫停ICI，甲潑尼龍靜脈注射最高1克/天×1-7天→口服逐漸減量數月，顯著改善。
ICI停用或繼續的判斷
Section titled “ICI停用或繼續的判斷”關於ICI治療的繼續或中止，應由包括眼科和腫瘤科在內的多專科團隊權衡風險與益處，依個案決定。
Q
如果診斷為ICI相關視神經病變，是否必須中止ICI治療？
6. 病理生理學與詳細發病機轉
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機轉”ICI的基本作用機轉
Section titled “ICI的基本作用機轉”- CTLA-4：存在於T淋巴細胞上，透過與B7結合抑制T細胞活化（免疫檢查點）的受體。CTLA-4抑制劑解除此調控，使T細胞過度活化。
- PD-1：T淋巴細胞上的抑制性受體。與PD-L1相互作用介導周邊免疫耐受。腫瘤上調該路徑以逃避免疫，而PD-1抑制劑阻斷該路徑。
- LAG-3：活化CD4+/CD8+ T細胞上的共抑制受體。與MHC第二類分子結合，抑制細胞激素/顆粒酶的產生和增殖。
眼免疫特權與ICI的關係
Section titled “眼免疫特權與ICI的關係”眼透過血-視網膜屏障（BRB）和眼淋巴管稀少等解剖屏障具有免疫特權。正常BRB阻止周邊T細胞進入玻璃體和脈絡膜空間1)。RPE細胞上的CTLA-2α、PD-L1、PD-L2以及視網膜Müller膠細胞和小膠細胞上的PD-L1表現，將T細胞轉化為調節性T細胞（Treg），從而最小化T細胞媒介的發炎1)。ICI透過靶向這些防禦機制，可能導致對眼的免疫攻擊。
ICI誘發的後眼部不良反應的3型分類
Section titled “ICI誘發的後眼部不良反應的3型分類”Haliyur等人（2025）將ICI相關後眼部發炎的機制分為以下3型1)。
1b型
對眼特異性自體胜肽的自身反應：在易感個體中涉及HLA易感性（如HLA-DR4）。
表現型：肉芽腫性葡萄膜炎、多灶性地圖狀脈絡膜視網膜炎、Birdshot樣脈絡膜視網膜炎、MEWDS等。
2型
3型
自體抗體媒介性炎症：CTLA-4抑制→Treg抑制+B細胞活化。PD-1抑制→記憶T細胞活化→B細胞克隆擴增。
轉歸：進展為自體免疫性視網膜病變（AIR）、CAR、MAR。
Q
為什麼免疫檢查點抑制劑會引起眼部發炎？
A
眼睛通常通過血-視網膜屏障（BRB）等具有「免疫特權」，但ICI靶向PD-L1等防禦機制，使免疫T細胞更容易進入眼內1)。此外，抗腫瘤T細胞與眼組織的交叉反應（1a型）、遺傳易感個體對自體抗原的反應（1b型）、非特異性血管炎（2型）和自體抗體媒介性炎症（3型）等多種機制可能損害包括視神經在內的眼組織。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”利妥昔單抗的潛力
Section titled “利妥昔單抗的潛力”利妥昔單抗（CD-20單株抗體）作為針對類固醇難治性irAE的免疫對策而受到關注。在7例類固醇難治性免疫相關皮膚不良事件中報告了顯著改善，另一項研究顯示所有患者的irCAE改善達2級或以上。此外，它也在與血漿置換聯合用於治療難治性神經性irAE（自體免疫性腦炎、重症肌無力）的研究中。然而，對視神經病變的直接證據仍然缺乏，存在爭議。
基於3型分類的治療優化
Section titled “基於3型分類的治療優化”Haliyur等人（2025）指出，ICI相關後段發炎的3型分類框架（參見“病理生理學”部分）有望改善預後預測和治療決策1)。在1a/1b型和3型中，HLA和抗視網膜自體抗體檢測可能支持臨床診斷。未來的機制性實驗室研究有望開發出在避免停用ICI的同時控制眼內發炎的標靶治療策略。
OirAE生物標誌物的開發
Section titled “OirAE生物標誌物的開發”目前，OirAE尚無生物標誌物，診斷依賴於排除法。生物標誌物的開發被認為是未來的重要課題。隨著FDA批准的ICI適應症擴大，預計後段irAE病例數將增加，長期追蹤的必要性也已得到指出1)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic mechanisms of immune checkpoint inhibitor (ICI)-associated retinal and choroidal adverse reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
- Pietris J, Santhosh S, Ferdinando Cirocco G, Lam A, Bacchi S, Tan Y, et al. Immune Checkpoint Inhibitors and Optic Neuropathy: A Systematic Review. Semin Ophthalmol. 2023;38(6):547-558. PMID: 36683270.
- Ostroumova OD, Chikh EV, Rebrova EV, Ryazanova AY, Panteleeva LR, Arzhimatova GS, et al. [Drug-induced uveitis]. Vestn Oftalmol. 2021;137(1):94-101. PMID: 33610156.