Bệnh thần kinh thị giác do thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

Các điểm chính tóm tắt

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) là thuốc miễn dịch trị u ác tính và có thể gây bệnh thần kinh thị giác tự miễn.
Tỷ lệ mắc các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch thần kinh mắt (irAE) sau điều trị ICI lên tới 0,46%, và đối với tất cả irAE ở mắt là 1-3%.
Các triệu chứng chính là giảm thị lực, khiếm khuyết thị trường và thay đổi thị giác màu sắc, thường kèm theo phù gai thị.
Điều trị đầu tay là liệu pháp steroid xung hoặc nửa xung, và với điều trị thích hợp, khoảng 70% trở lên phục hồi chức năng thị giác.
Quyết định ngừng hay tiếp tục ICI được đưa ra theo từng trường hợp bởi nhóm đa chuyên khoa bao gồm nhãn khoa và ung thư.
Cần phân biệt với tổn thương di căn, bệnh thần kinh thị giác do xạ trị và bệnh thần kinh thị giác cận u; hiện tại, chẩn đoán là loại trừ.

1. Bệnh thần kinh thị giác do thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch là gì

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) là một nhóm thuốc tái kích hoạt hệ miễn dịch của bệnh nhân để tấn công khối u bằng cách ngăn chặn “con đường điểm kiểm soát miễn dịch” mà tế bào ung thư sử dụng để tránh sự tấn công của hệ miễn dịch. Mặt khác, điều này có thể gây ra sự hoạt hóa quá mức của hệ miễn dịch dẫn đến tấn công các mô bình thường trên khắp cơ thể, được gọi là các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAE), và dây thần kinh thị giác cũng có thể là mục tiêu.

Các loại thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

ICI được phân loại thành 4 nhóm dựa trên mục tiêu tác động. Các thuốc chính hiện được FDA phê duyệt như sau:

Nhóm	Thuốc được phê duyệt chính (năm phê duyệt)
Thuốc ức chế CTLA-4	Ipilimumab (2011), Tremelimumab (2022)
Thuốc ức chế PD-1	Pembrolizumab (2014), Nivolumab (2014), Cemiplimab (2018)
Thuốc ức chế PD-L1	Atezolizumab (2016), Avelumab (2017), Durvalumab (2017)
Thuốc ức chế LAG-3	Relatlimab (2022)

Tỷ lệ mắc và dịch tễ học

Tỷ lệ mắc irAE thần kinh mắt: irAE thần kinh mắt sau điều trị ICI xảy ra ở tối đa 0,46%.
irAE mắt nói chung: irAE mắt xảy ra ở 1-3%, chủ yếu biểu hiện dưới dạng bệnh bề mặt mắt hoặc viêm màng bồ đào trước ¹⁾.
Viêm đoạn sau mắt: Chiếm khoảng 5-20% irAE mắt, các tổn thương võng mạc, hắc mạc và thần kinh thị giác nghiêm trọng hơn với nguy cơ suy giảm thị lực cao hơn ¹⁾.
Bệnh nguyên phát: U hắc tố da là chỉ định phổ biến nhất, và trong tổng quan hệ thống về bệnh thần kinh thị giác liên quan đến ICI, u hắc tố ác tính là thường gặp nhất (nam 57%, nữ 43%, tuổi trung bình 60).
Thuốc sử dụng: Trong báo cáo 31 ca năm 2021, pembrolizumab là ICI được sử dụng nhiều nhất, tiếp theo là phối hợp ipilimumab + nivolumab.

Q Bệnh thần kinh thị giác do thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch xảy ra thường xuyên như thế nào?

Tỷ lệ mắc irAE thần kinh mắt sau điều trị ICI được ước tính lên tới 0,46%. Tổng irAE mắt là 1-3%, nhưng trong đó viêm đoạn sau (bao gồm bệnh thần kinh thị giác) chiếm 5-20% ¹⁾. Bệnh thần kinh thị giác được coi là irAE mắt nghiêm trọng hơn.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Thời gian từ khi bắt đầu ICI đến khi xuất hiện triệu chứng khác nhau tùy theo từng trường hợp và loại thuốc, dao động từ vài tuần đến vài tháng.

Giảm thị lực: Xảy ra ở một bên hoặc cả hai bên.
Nhìn mờ: Bệnh nhân thường phàn nàn về tầm nhìn bị mờ.
Rối loạn thị trường: Biểu hiện dưới dạng ám điểm hoặc khuyết thị trường ngang.
Thay đổi thị giác màu sắc: Cách nhìn màu sắc thay đổi.
Khó chịu khi cử động mắt: Được báo cáo trong một số trường hợp.

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Phù gai thị: Gặp ở 5/7 trường hợp, có thể một bên hoặc hai bên. Đây là dấu hiệu thường gặp nhất.
Khiếm khuyết đồng tử hướng tâm tương đối (RAPD): Quan sát thấy ở trường hợp một bên hoặc hai bên không đối xứng.
Gai thị nhợt nhạt: Một số trường hợp kèm theo nhợt nhạt của thần kinh thị giác.
Mô hình viêm thần kinh thị giác sau nhãn cầu: Viêm xảy ra ở phần sau nhãn cầu ngay cả khi gai thị bình thường.
Viêm màng bồ đào trước kèm theo: Một số trường hợp có tế bào tiền phòng hoặc dính sau.
Kết quả MRI: Tăng cường tín hiệu thần kinh thị giác được xác nhận ở 2/4 trường hợp, và có báo cáo về tăng tín hiệu dịch não tủy.

Dưới đây là các đặc điểm lâm sàng điển hình được báo cáo cho từng loại thuốc.

Atezolizumab: Dấu hiệu giống AION do viêm động mạch (phù gai thị + RAPD + chậm làm đầy màng mạch và động mạch võng mạc).
Pembrolizumab: Có thể lan sang bên đối diện sau khi khởi phát một bên.
Ipilimumab: Phù gai thị hai bên, đôi khi kèm viêm tiền phòng.
Durvalumab: Phù gai thị độ 4 một bên với khiếm khuyết thị trường ngang dưới.
Nivolumab: Viêm gai thị hai bên kèm viêm màng bồ đào trung gian và bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước cấp tính.
Cemiplimab: Bệnh thần kinh thị giác hai bên và khiếm khuyết thị trường.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Nguyên nhân trực tiếp của bệnh thần kinh thị giác do ICI là ICI giải phóng các điểm kiểm soát miễn dịch, kích hoạt phản ứng tự miễn không mong muốn làm tổn thương dây thần kinh thị giác.

Loại ICI và Nguy cơ: Thuốc ức chế CTLA-4 giải phóng sự ức chế hoạt hóa tế bào T và dễ gây ra bệnh tự miễn. Thuốc ức chế PD-1/PD-L1 ức chế dung nạp miễn dịch ngoại vi, ngăn chặn sự thoát miễn dịch của khối u đồng thời gây tự miễn. Thuốc ức chế LAG-3 ức chế cơ chế giới hạn tăng sinh tế bào T hoạt hóa, và việc sử dụng kết hợp với các ICI khác đang gia tăng.
Liệu pháp phối hợp ICI: Liệu pháp phối hợp như ipilimumab + nivolumab làm tăng nguy cơ irAE so với đơn trị liệu¹⁾.
Yếu tố di truyền của vật chủ: Loại HLA có thể là yếu tố nguy cơ cho các sự kiện tự miễn¹⁾.
Phá vỡ đặc quyền miễn dịch của mắt: Sự phá vỡ hàng rào máu-võng mạc từ trước (ví dụ trong bệnh mắt do tiểu đường) có thể là yếu tố nguy cơ¹⁾.
Bệnh nguyên phát: U hắc tố da là phổ biến nhất, ngoài ra còn được báo cáo trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, u lympho Hodgkin, ung thư biểu mô tế bào thận, ung thư tuyến tiền liệt và ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu cổ.

Q Loại thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nào dễ gây bệnh thần kinh thị giác nhất?

Thuốc ức chế PD-1 (như pembrolizumab) là loại thuốc được sử dụng nhiều nhất và có nhiều báo cáo ca bệnh, nhưng bệnh thần kinh thị giác cũng đã được báo cáo với thuốc ức chế CTLA-4 (ipilimumab) và thuốc ức chế PD-L1 (atezolizumab, durvalumab). Đặc biệt, sự kết hợp giữa ipilimumab và nivolumab làm tăng nguy cơ tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch ¹⁾.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Không có dấu ấn sinh học nào được thiết lập cho bệnh thần kinh thị giác liên quan đến ICI, và hiện tại chẩn đoán được thực hiện bằng cách loại trừ.

Khám Mắt

Khuyến cáo đánh giá nhãn khoa toàn diện bao gồm kiểm tra thị lực, kiểm tra thị trường, kiểm tra thị giác màu sắc, phản ứng đồng tử (xác nhận RAPD) và kiểm tra đáy mắt. Các xét nghiệm bổ sung sau đây hữu ích ¹⁾.

OCT (Chụp cắt lớp quang học) : Đánh giá lớp sợi thần kinh võng mạc quanh gai thị (pRNFL).
Chụp ảnh đáy mắt và tự huỳnh quang đáy mắt (tự huỳnh quang) : Đánh giá hình thái đĩa thị giác.
Chụp mạch huỳnh quang (FA) : Đánh giá động lực làm đầy mạch máu. Nếu cần, cũng thực hiện ICGA (chụp mạch xanh indocyanine).
Siêu âm B-scan : Đánh giá đoạn sau của nhãn cầu.

Chẩn đoán Hình ảnh Thần kinh

Chụp MRI đầu và hốc mắt (có và không có thuốc cản quang) là bắt buộc. Được thực hiện để phân biệt bệnh thần kinh thị giác do di căn, do bức xạ hoặc cận u. Tăng cường thuốc cản quang của dây thần kinh thị giác đã được xác nhận trong 2/4 trường hợp, và các thay đổi thiếu máu cục bộ mạch máu nhỏ cũng đã được báo cáo.

Xét nghiệm Bổ trợ

Xét nghiệm HLA và xét nghiệm tự kháng thể kháng võng mạc có thể hữu ích như hỗ trợ chẩn đoán lâm sàng ¹⁾.

Chẩn đoán Phân biệt

Tổn thương di căn (đặc biệt là u hắc tố)
Bệnh thần kinh thị giác do bức xạ
Bệnh thần kinh thị giác cận u
Nguyên nhân nhiễm trùng (cần đặc biệt chú ý do tình trạng ức chế miễn dịch)
Sự kiện huyết khối tắc mạch

Phân loại mức độ nghiêm trọng

Mức độ nghiêm trọng được đánh giá bằng 4 cấp độ của Tiêu chí Chung về Thuật ngữ cho Các Sự kiện Bất lợi (CTCAE) phiên bản 5 của Bộ Y tế và Dịch vụ Nhân sinh Hoa Kỳ. Việc xác định cấp độ ảnh hưởng trực tiếp đến quyết định điều trị (xem phần “Phương pháp điều trị tiêu chuẩn”).

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Liệu pháp Steroid (Tiêu chuẩn Nhật Bản)

Lựa chọn đầu tiên để điều trị bệnh thần kinh thị giác là liệu pháp steroid xung hoặc nửa xung. Sau 1-3 đợt, chuyển sang steroid đường uống. Với điều trị thích hợp, hơn 70% bệnh nhân phục hồi chức năng thị giác.

Hướng dẫn quản lý theo cấp độ (Khuyến nghị của SITC)

Cấp độ	Tiêu chí	Chính sách quản lý
Cấp độ 1	Giảm thị lực nhẹ	Thường không cần steroid hoặc ngừng ICI
Độ 2	Ảnh hưởng đến sinh hoạt hàng ngày	Tạm ngừng ICI + cân nhắc bắt đầu corticosteroid toàn thân, sau khi cải thiện cân nhắc tiếp tục ICI
Độ 3	Suy giảm thị lực rõ rệt	Cân nhắc ngừng ICI, nếu không cải thiện sau 4-6 tuần cân nhắc ngừng hẳn + corticosteroid toàn thân
Độ 4	Thị lực 20/200 hoặc thấp hơn	Thường ngừng ICI + dùng corticosteroid toàn thân

Ví dụ điều trị tiêu biểu

Liên quan đến Atezolizumab: Methylprednisolone tiêm tĩnh mạch → Prednisolone uống giảm dần, ngừng ICI.
Liên quan đến Pembrolizumab (trường hợp tái phát): Methylprednisolone tiêm tĩnh mạch + thay huyết tương + liệu pháp immunoglobulin + Mycophenolate mofetil → giảm dần steroid trong 6 tháng.
Liên quan đến Ipilimumab (có viêm tiền phòng): Prednisolone nhỏ mắt + Atropine nhỏ mắt, tiếp tục ICI.
Liên quan đến Cemiplimab: Tạm hoãn ICI, Methylprednisolone tiêm tĩnh mạch tối đa 1 g/ngày × 1-7 ngày → uống giảm dần trong vài tháng, cải thiện đáng kể.

Quyết định ngừng hay tiếp tục ICI

Về việc tiếp tục hay ngừng điều trị ICI, cần thảo luận về rủi ro và lợi ích bởi nhóm đa chuyên khoa bao gồm nhãn khoa và ung thư, và quyết định được đưa ra theo từng trường hợp.

Q Nếu được chẩn đoán bệnh thần kinh thị giác liên quan đến ICI, có nhất thiết phải ngừng điều trị ICI không?

Ngừng ICI không bắt buộc; quyết định dựa trên mức độ nghiêm trọng và tình trạng bệnh nền của bệnh nhân. Ở độ 1, thường có thể tiếp tục ICI; ở độ 2, có thể xem xét tái điều trị sau khi tạm ngừng. Đã có báo cáo về các trường hợp cải thiện chỉ với thuốc nhỏ mắt steroid trong khi tiếp tục ICI. Quyết định cuối cùng được đưa ra bởi nhóm đa chuyên khoa bao gồm nhãn khoa và ung thư.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Cơ chế tác dụng cơ bản của ICI

CTLA-4: Thụ thể trên tế bào lympho T, chịu trách nhiệm ức chế hoạt hóa tế bào T thông qua liên kết với B7 (điểm kiểm soát miễn dịch). Thuốc ức chế CTLA-4 loại bỏ sự kiểm soát này, gây ra hoạt hóa quá mức tế bào T.
PD-1: Thụ thể ức chế trên tế bào lympho T. Trung gian dung nạp miễn dịch ngoại vi thông qua tương tác với PD-L1. Khối u điều chỉnh tăng con đường này để trốn tránh miễn dịch, nhưng thuốc ức chế PD-1 chặn nó.
LAG-3: Thụ thể đồng ức chế trên tế bào T CD4+/CD8+ đã hoạt hóa. Liên kết với MHC lớp II và ức chế sản xuất cytokine, granzyme và tăng sinh.

Mối quan hệ giữa đặc quyền miễn dịch của mắt và ICI

Mắt có đặc quyền miễn dịch (ocular immune privilege) nhờ các rào cản giải phẫu như hàng rào máu-võng mạc (BRB) và sự khan hiếm mạch bạch huyết. BRB bình thường ngăn chặn sự xâm nhập của tế bào T ngoại vi vào dịch kính và hắc mạc ¹⁾. Sự biểu hiện CTLA-2α, PD-L1 và PD-L2 trên tế bào RPE, và biểu hiện PD-L1 trên tế bào thần kinh đệm Müller và vi đệm võng mạc, chuyển đổi tế bào T thành tế bào T điều hòa (Treg) để giảm thiểu viêm qua trung gian tế bào T ¹⁾. ICI nhắm vào các cơ chế bảo vệ này, có thể dẫn đến tấn công miễn dịch vào mắt.

Phân loại ba loại phản ứng có hại ở đoạn sau mắt do ICI gây ra

Haliyur et al. (2025) đã phân loại cơ chế viêm đoạn sau mắt liên quan đến ICI thành ba loại ¹⁾.

Loại 1a

Phản ứng chéo của tế bào T kháng u: Phản ứng chéo với các tế bào chứa melanin gây ra viêm màng bồ đào toàn bộ giống VKH.

Tần suất: 5–14% phản ứng bất lợi ở mắt liên quan đến ICI ở bệnh nhân u hắc tố là phản ứng giống VKH.

Loại 1b

Phản ứng tự miễn với peptide tự thân đặc hiệu mắt: Yếu tố di truyền HLA (ví dụ HLA-DR4) tham gia ở những cá thể có cơ địa.

Kiểu hình: Viêm màng bồ đào u hạt, viêm hắc võng mạc đa ổ dạng bản đồ, viêm hắc võng mạc dạng Birdshot, MEWDS, v.v.

Loại 2

Viêm mạch không đặc hiệu: Viêm không đặc hiệu do ICI gây viêm mạch võng mạc và tắc mạch.

Cơ chế: Thâm nhiễm tương bào lympho ưu thế tế bào T CD4+ và điều hòa tăng các phân tử kết dính tế bào. Thường gặp hơn với liệu pháp kháng PD-1.

Loại 3

Viêm qua trung gian tự kháng thể: Ức chế CTLA-4 → ức chế Treg + hoạt hóa tế bào B. Ức chế PD-1 → hoạt hóa tế bào T nhớ → mở rộng dòng tế bào B.

Kết cục: Tiến triển thành bệnh võng mạc tự miễn (AIR), CAR, MAR.

Q Tại sao các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch gây viêm mắt?

Mắt thường có “đặc quyền miễn dịch” thông qua hàng rào máu-võng mạc và các cơ chế khác, nhưng khi ICI nhắm vào các cơ chế bảo vệ như PD-L1, các tế bào T miễn dịch dễ dàng xâm nhập vào mắt hơn ¹⁾. Ngoài ra, nhiều cơ chế có thể gây tổn thương các mô mắt bao gồm thần kinh thị giác: phản ứng chéo của tế bào T kháng u với mô mắt (Loại 1a), phản ứng với tự kháng nguyên ở những cá thể có khuynh hướng di truyền (Loại 1b), viêm mạch không đặc hiệu (Loại 2) và viêm qua trung gian tự kháng thể (Loại 3).

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Tiềm năng của Rituximab

Rituximab (kháng thể đơn dòng CD-20) đang được chú ý như một chiến lược miễn dịch chống lại các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch kháng steroid. Cải thiện đáng kể đã được báo cáo ở 7 trường hợp tác dụng phụ trên da liên quan đến miễn dịch kháng steroid, và một nghiên cứu khác cho thấy cải thiện ≥2 độ ở các tác dụng phụ ở mắt liên quan đến miễn dịch ở tất cả bệnh nhân. Nó cũng đang được nghiên cứu kết hợp với trao đổi huyết tương cho các tác dụng phụ thần kinh liên quan đến miễn dịch kháng điều trị (bệnh não tự miễn, nhược cơ nặng). Tuy nhiên, chưa có bằng chứng trực tiếp về bệnh thần kinh thị giác, và vẫn còn tranh luận.

Tối ưu hóa điều trị dựa trên phân loại 3 loại

Haliyur et al. (2025) cho rằng khung phân loại 3 loại cho viêm hậu phòng mắt liên quan đến ICI (xem phần «Sinh lý bệnh») có thể cải thiện dự đoán tiên lượng và ra quyết định điều trị¹⁾. Ở Loại 1a/1b và Loại 3, xét nghiệm HLA và tự kháng thể võng mạc có thể hỗ trợ chẩn đoán lâm sàng. Các nghiên cứu cơ chế trong phòng thí nghiệm trong tương lai được kỳ vọng sẽ phát triển các chiến lược điều trị nhắm mục tiêu để kiểm soát viêm mắt trong khi tránh ngừng ICI.

Phát triển dấu ấn sinh học OirAE

Hiện tại, chưa có dấu ấn sinh học nào cho các tác dụng phụ ở mắt liên quan đến miễn dịch, và chẩn đoán dựa trên loại trừ. Phát triển dấu ấn sinh học được coi là vấn đề quan trọng trong tương lai. Với sự mở rộng chỉ định của các ICI được FDA phê duyệt, số ca tác dụng phụ ở mắt sau dự kiến sẽ tăng lên, và nhu cầu theo dõi lâu dài cũng đã được chỉ ra¹⁾.

8. Tài liệu tham khảo

Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic mechanisms of immune checkpoint inhibitor (ICI)-associated retinal and choroidal adverse reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Pietris J, Santhosh S, Ferdinando Cirocco G, Lam A, Bacchi S, Tan Y, et al. Immune Checkpoint Inhibitors and Optic Neuropathy: A Systematic Review. Semin Ophthalmol. 2023;38(6):547-558. PMID: 36683270.
Ostroumova OD, Chikh EV, Rebrova EV, Ryazanova AY, Panteleeva LR, Arzhimatova GS, et al. [Drug-induced uveitis]. Vestn Oftalmol. 2021;137(1):94-101. PMID: 33610156.