Os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) são um grupo de medicamentos que reativam o sistema imunológico do paciente para atacar tumores ao bloquear as “vias de checkpoint imunológico” usadas pelas células cancerígenas para evitar o ataque imunológico. Por outro lado, isso pode causar hiperativação do sistema imunológico, levando ao ataque de tecidos normais em todo o corpo, conhecido como eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAE), e o nervo óptico também pode ser um alvo.
Os ICIs são classificados em 4 classes com base no alvo. Os principais medicamentos atualmente aprovados pela FDA são os seguintes:
| Classe | Principais medicamentos aprovados (ano de aprovação) |
|---|---|
| Inibidor de CTLA-4 | Ipilimumabe (2011), Tremelimumabe (2022) |
| Inibidores de PD-1 | Pembrolizumabe (2014), Nivolumabe (2014), Cemiplimabe (2018) |
| Inibidores de PD-L1 | Atezolizumabe (2016), Avelumabe (2017), Durvalumabe (2017) |
| Inibidores de LAG-3 | Relatlimabe (2022) |
A incidência de irAE neuro-oftálmica após tratamento com ICI é de até 0,46%. O total de irAE ocular é de 1-3%, mas destas, a inflamação do segmento posterior (incluindo neuropatia óptica) representa 5-20% 1). A neuropatia óptica é considerada uma irAE ocular mais grave.
O tempo desde o início do ICI até o aparecimento dos sintomas varia conforme o caso e o medicamento, variando de algumas semanas a vários meses.
Abaixo estão as características clínicas típicas relatadas para cada medicamento.
A causa direta da neuropatia óptica induzida por ICI é que os ICIs liberam os pontos de verificação imunológicos, desencadeando uma resposta autoimune não intencional que danifica o nervo óptico.
Os inibidores de PD-1 (como pembrolizumabe) são os medicamentos mais usados e têm muitos relatos de casos, mas a neuropatia óptica também foi relatada com inibidores de CTLA-4 (ipilimumabe) e inibidores de PD-L1 (atezolizumabe, durvalumabe). Particularmente, a combinação de ipilimumabe e nivolumabe aumenta o risco de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico 1).
Não existem biomarcadores estabelecidos para neuropatia óptica associada a ICI e, atualmente, o diagnóstico é de exclusão.
Recomenda-se uma avaliação oftalmológica completa incluindo exame de acuidade visual, exame de campo visual, exame de visão de cores, reação pupilar (confirmação de RAPD) e exame de fundo de olho. Os seguintes exames adicionais são úteis 1).
A ressonância magnética de crânio e órbita (com e sem contraste) é obrigatória. É realizada para diferenciar neuropatia óptica metastática, induzida por radiação ou paraneoplásica. O realce pelo contraste do nervo óptico foi confirmado em 2 de 4 casos, e alterações isquêmicas de pequenos vasos também foram relatadas.
O exame de HLA e o exame de autoanticorpos anti-retina podem ser úteis como auxiliares ao diagnóstico clínico 1).
A gravidade é avaliada usando os 4 graus dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5 do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA. A determinação do grau influencia diretamente as decisões de tratamento (veja a seção “Tratamentos Padrão”).
O tratamento de primeira linha para neuropatia óptica é a terapia com pulso de esteroide ou meio pulso. Após 1-3 ciclos, muda-se para esteroide oral. Com tratamento adequado, mais de 70% dos pacientes obtêm recuperação da função visual.
| Grau | Critério | Política de Manejo |
|---|---|---|
| Grau 1 | Leve diminuição da visão | Geralmente não é necessário esteroide ou interrupção do ICI |
| Grau 2 | Afeta as atividades diárias | Suspender temporariamente o ICI + considerar corticosteroide sistêmico, retomar ICI após melhora |
| Grau 3 | Queda acentuada da acuidade visual | Considerar suspender ICI; se não melhorar em 4-6 semanas, considerar suspensão definitiva + corticosteroide sistêmico |
| Grau 4 | Acuidade visual 20/200 ou inferior | Geralmente suspender ICI + administrar corticosteroide sistêmico |
Quanto à continuação ou interrupção do tratamento com ICI, os riscos e benefícios devem ser discutidos por uma equipe multidisciplinar incluindo oftalmologia e oncologia, e a decisão é tomada caso a caso.
A interrupção do ICI não é obrigatória; a decisão é baseada no grau de gravidade e na condição da doença de base do paciente. No grau 1, geralmente é possível continuar o ICI; no grau 2, pode-se considerar a reintrodução após interrupção temporária. Foram relatados casos de melhora apenas com colírios de esteroides enquanto se continuava o ICI. A decisão final é tomada por uma equipe multidisciplinar incluindo oftalmologia e oncologia.
O olho possui privilégio imunológico (ocular immune privilege) devido a barreiras anatômicas como a barreira hematorretiniana (BHR) e a escassez de vasos linfáticos. A BHR normal impede a entrada de células T periféricas no vítreo e na coroide 1). A expressão de CTLA-2α, PD-L1 e PD-L2 nas células do EPR, e a expressão de PD-L1 nas células gliais de Müller e micróglia da retina, convertem células T em células T reguladoras (Treg) para minimizar a inflamação mediada por células T 1). Os ICIs visam esses mecanismos de defesa, podendo levar a um ataque imunológico ao olho.
Haliyur et al. (2025) classificaram os mecanismos de inflamação ocular posterior relacionada a ICIs em três tipos 1).
Tipo 1a
Reação cruzada de células T antitumorais: A reação cruzada com células contendo melanina desencadeia panuveíte semelhante a VKH.
Frequência: 5–14% das reações oculares relacionadas a ICI em pacientes com melanoma são reações semelhantes a VKH.
Tipo 1b
Autorreatividade a peptídeos próprios específicos do olho: A predisposição HLA (como HLA-DR4) está envolvida em indivíduos suscetíveis.
Fenótipo: Uveíte granulomatosa, coriorretinite multifocal geográfica, coriorretinite semelhante a Birdshot, MEWDS, etc.
Tipo 2
Vasculite inespecífica: A inflamação inespecífica induzida por ICI causa vasculite retiniana e oclusão vascular.
Mecanismo: Infiltrado linfoplasmocitário predominante de células T CD4+ e regulação positiva de moléculas de adesão celular. Mais comum com terapia anti-PD-1.
Tipo 3
Inflamação mediada por autoanticorpos: Inibição de CTLA-4 → supressão de Treg + ativação de células B. Inibição de PD-1 → ativação de células T de memória → expansão clonal de células B.
Desfechos: Progressão para retinopatia autoimune (AIR), CAR, MAR.
O olho normalmente possui “privilégio imunológico” através da barreira hemato-retiniana e outros, mas quando os ICIs alvejam mecanismos de proteção como PD-L1, as células T imunes invadem o olho mais facilmente 1). Além disso, múltiplos mecanismos podem danificar os tecidos oculares, incluindo o nervo óptico: reação cruzada de células T antitumorais com tecidos oculares (Tipo 1a), reação a autoantígenos em indivíduos geneticamente predispostos (Tipo 1b), vasculite inespecífica (Tipo 2) e inflamação mediada por autoanticorpos (Tipo 3).
Rituximabe (anticorpo monoclonal CD-20) tem sido destacado como uma estratégia imunológica contra eventos adversos relacionados à imunidade resistentes a esteroides. Melhora significativa foi relatada em 7 casos de eventos adversos cutâneos relacionados à imunidade resistentes a esteroides, e outro estudo mostrou melhora de ≥2 graus em eventos adversos oculares relacionados à imunidade em todos os pacientes. Também está sendo estudado em combinação com plasmaférese para eventos adversos neurológicos relacionados à imunidade resistentes ao tratamento (encefalopatia autoimune, miastenia gravis). No entanto, ainda não há evidências diretas para neuropatia óptica, e o assunto permanece em debate.
Haliyur et al. (2025) afirmam que a estrutura de classificação tipo 3 para inflamação ocular posterior relacionada a ICI (ver seção «Fisiopatologia») pode melhorar a previsão prognóstica e a tomada de decisão terapêutica1). Nos Tipos 1a/1b e Tipo 3, os testes de HLA e autoanticorpos antirretinianos podem apoiar o diagnóstico clínico. Estudos laboratoriais mecanísticos futuros são esperados para desenvolver estratégias de tratamento direcionadas para controlar a inflamação ocular enquanto se evita a interrupção do ICI.
Atualmente, não existem biomarcadores para eventos adversos oculares relacionados à imunidade, e o diagnóstico depende de exclusão. O desenvolvimento de biomarcadores é considerado uma questão importante no futuro. Com a expansão das indicações dos ICIs aprovados pela FDA, prevê-se um aumento no número de casos de eventos adversos oculares posteriores, e a necessidade de acompanhamento de longo prazo também foi indicada1).
