Kornea verticillata adalah temuan deposit berpola spiral pada lapisan epitel basal kornea. Juga dikenal sebagai vortex keratopathy, whorl keratopathy, atau Fleischer vortex. “Verticillata” berasal dari bahasa Latin yang berarti “spiral”.
Biasanya tanpa gejala dan sering ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan slit-lamp. Terjadi akibat akumulasi obat, substrat metabolik, atau produk sampingan penyakit di lisosom sel epitel basal kornea. Amiodaron dan penyakit Fabry adalah penyebab paling umum.
Kornea verticillata biasanya tidak mempengaruhi penglihatan. Jarang, pasien mungkin melihat lingkaran biru-hijau atau halo, tetapi kebanyakan pasien tidak mengeluhkan gejala. Jika disebabkan oleh obat, biasanya akan hilang setelah penghentian obat penyebab. Keberadaan kornea verticillata sendiri tidak memerlukan perubahan obat, tetapi penting untuk menyelidiki penyakit yang mendasarinya (terutama penyakit Fabry).
Sebagian besar pasien kornea verticillata tidak bergejala. Jarang, mereka mungkin melihat halo di sekitar cahaya atau mengeluh penglihatan kabur. Pada kasus yang diinduksi oleh nitarsoxide, silau dan penglihatan kabur telah dilaporkan2).
Pemeriksaan slit-lamp menunjukkan kekeruhan spiral halus berwarna coklat keemasan hingga abu-abu di epitel basal kornea. Kekeruhan biasanya menyebar dalam pola bercabang yang berpusat di bagian bawah kornea. Tidak ternoda oleh fluorescein, dan hampir selalu bilateral.
Mungkin ada sedikit perbedaan dalam pola kekeruhan antara kasus obat dan penyakit Fabry. Pada kasus obat, sering muncul sebagai garis horizontal dengan ujung bercabang halus. Pada penyakit Fabry, kekeruhan menunjukkan pola melengkung yang membentuk pusaran sebelum menjadi lurus di perifer kornea.
Pada keratopati amiodaron, ditemukan endapan spiral berwarna coklat di lapisan dalam epitel sedikit di bawah pusat kornea, dan diklasifikasikan menurut klasifikasi Orlando grade I hingga IV. Pada dosis tinggi (400 mg/hari), muncul hampir 100%.
Obat (paling sering)
Amiodaron: Muncul hampir 100% pada dosis tinggi. Merupakan obat penyebab paling representatif.
Hidroksiklorokuin dan Klorokuin: Digunakan sebagai obat antimalaria dan pengobatan SLE.
Indometasin: deposit epitel kornea akibat OAINS
Penghambat ROCK: kornea verticillata dan pigmentasi konjungtiva dilaporkan dengan netarsudil2)
Metotreksat intravitreal: kornea verticillata dapat muncul setelah pengobatan limfoma intraokular4)
Penyakit Fabry (non-obat)
Frekuensi: sekitar 90% pasien mengalami kornea verticillata
Waktu onset: muncul relatif awal (sekitar usia 6 tahun)
Pola pewarisan: resesif terkait kromosom X
Mekanisme: akumulasi glikosfingolipid akibat defisiensi alfa-galaktosidase A
Signifikansi diagnostik: kornea verticillata dapat menjadi satu-satunya temuan okular pada wanita pembawa1)
| Kelas obat | Obat perwakilan |
|---|---|
| Antiaritmia | Amiodaron |
| Antimalaria/imunomodulator | HCQ dan klorokuin |
| NSAID | Indometasin |
| Penghambat ROCK | Netarsudil |
| Antipsikotik | Klorpromazin |
Penyebab non-obat lainnya termasuk mieloma multipel, gangliosidosis sistemik, defisiensi multisulfatase, dan distrofi kornea Lisch.
Obat tipikal yang menyebabkan kornea vorteks adalah amiodaron (antiaritmia), hidroksiklorokuin dan klorokuin (antimalaria), serta indometasin (NSAID). Dalam beberapa tahun terakhir, kornea vorteks akibat netarsudil (penghambat ROCK) untuk glaukoma juga telah dilaporkan. Obat-obat ini memiliki sifat kationik dan amfifilik, dan terakumulasi di lisosom epitel basal kornea. Perbaikan dapat diharapkan dengan penghentian obat penyebab.
Kekeruhan seperti pusaran pada permukaan epitel kornea dapat diamati dengan jelas menggunakan metode skleral scatter. Penggunaan iluminasi retro atau filter biru kobalt juga berguna untuk menggambarkan pola kekeruhan.
Mikroskop pemindaian laser konfokal berguna untuk membedakan antara keratopati akibat obat dan penyakit Fabry. Pada penyakit Fabry, ditemukan deposit hiperreflektif khas di epitel kornea, stroma, dan daerah limbus, yang berkorelasi dengan keparahan penyakit dan dampak sistemik.
Jika dicurigai penyakit Fabry dari kornea verticillata, dilakukan pemeriksaan berikut. Pada pria, aktivitas enzim merupakan indikator yang andal, tetapi pada wanita, karena lionisasi (inaktivasi kromosom X), aktivitas enzim bisa normal sehingga pemeriksaan genetik sangat penting1).
Telah dilaporkan kasus di mana kornea verticillata ditemukan saat pemeriksaan oklusi arteri retina sentral (CRAO) atau infark serebral pada usia muda, yang mengarah pada diagnosis penyakit Fabry5). Pada kejadian vaskular usia muda, penting untuk memeriksa adanya kornea verticillata melalui evaluasi oftalmologis5).
Jika ditemukan kornea verticillata tanpa riwayat penggunaan obat, dicurigai penyakit Fabry. Terutama jika disertai kejadian vaskular (infark serebral atau CRAO) pada usia muda. Pada pria, diagnosis dapat ditegakkan dengan penurunan aktivitas α-galaktosidase A, tetapi pada wanita karier, aktivitas enzim bisa normal sehingga diperlukan pemeriksaan gen GLA. Karena diagnosis dini dan awal pengobatan penyakit Fabry memengaruhi prognosis, penemuan kornea verticillata merupakan kesempatan penting.
Biasanya tidak diperlukan pengobatan untuk kornea verticillata itu sendiri. Deposit tidak memengaruhi penglihatan secara signifikan. Jika hanya ditemukan kornea verticillata, tidak perlu mengubah regimen obat atau melakukan pemeriksaan lebih lanjut.
Deposit akan hilang dengan penghentian obat penyebab. Kornea verticillata dan pigmentasi konjungtiva akibat netarsudil hilang total setelah 14 bulan penghentian obat2).
Pada kornea verticillata akibat metotreksat intravitreal, deposit hilang total dalam 3 minggu dengan pemberian air mata buatan sering, loteprednol, tetes asam folat topikal (5 mg/mL), dan asam folat oral4). Pencucian permukaan kornea yang memadai setelah injeksi intravitreal berguna untuk pencegahan4).
Saat menggunakan hidroksiklorokuin, klorokuin, klorpromazin, atau tamoksifen, terdapat risiko toksisitas retina. Adanya kornea vorteks tidak berkorelasi langsung dengan toksisitas retina, namun pemantauan rutin dengan perimetri otomatis dan SD-OCT direkomendasikan.
Kornea vorteks pada penyakit Fabry bukan merupakan indikasi langsung untuk terapi penggantian enzim (ERT), namun ERT diberikan sebagai manajemen sistemik. Setelah memulai ERT, penurunan Lyso-Gb3 dalam darah telah dikonfirmasi1). Dalam satu keluarga, 6 bulan setelah ERT, Lyso-Gb3 ibu menurun dari 21,76 menjadi 12,72 nmol/L, dan anak laki-laki dari 156,50 menjadi 27,48 nmol/L1).
Epitel kornea bergerak dari sel punca limbus menuju pusat secara sentripetal. Sel punca limbus yang mengandung obat atau lipid bermigrasi sepanjang jalur gerakan sentripetal ini, sehingga membentuk pola vorteks.
Mekanisme akibat Obat
Sifat umum: Obat kationik dan amfifilik menembus lisosom epitel basal kornea
Proses akumulasi: Kompleks obat-lipid resisten terhadap degradasi enzimatik dan terakumulasi sebagai endapan
Amiodaron: Menghambat fosfolipase A2 lisosom
Netarsudil: Fosfolipidosis dalam sel epitel kornea diperkirakan sebagai mekanismenya2)
Mekanisme Penyakit Fabry
Defisiensi enzim: akibat defisiensi alfa-galaktosidase A
Zat yang terakumulasi: glikosfingolipid (terutama Gb3) terakumulasi di lisosom
Lokasi deposisi: terakumulasi secara progresif di lisosom seluruh jaringan tubuh termasuk kornea
Gen: mutasi pada gen GLA. Lebih dari 1000 mutasi telah dilaporkan1)
Metotreksat intravitreal diduga menyebabkan toksisitas langsung pada sel punca limbal4). Kebocoran obat ke ruang subkonjungtiva setelah injeksi merusak sel punca limbal, menyebabkan disfungsi limbal sementara dan keratopati vortex4). Karena reversibel, diduga kerusakan terjadi pada sel punca yang sedang berproliferasi, bukan pada niche sel punca4).
Keratopati vortex (vortex keratopathy) muncul sebagai bentuk di mana permukaan kornea berusaha menutupi dengan migrasi sel superfisial ketika pelepasan epitel kornea yang dipercepat berlanjut dan tidak dapat dikompensasi hanya dengan proliferasi sel basal. Jika berkembang, dapat berlanjut menjadi garis retak epitel (epithelial crack lines) dan kemudian menjadi defek epitel persisten.
Lebih dari 1000 mutasi telah diidentifikasi pada gen GLA penyakit Fabry, dan laporan mutasi baru terus berlanjut. Dalam sebuah penelitian, mutasi pergeseran kerangka c.484delT (p.W162Gfs*3) pertama kali dilaporkan sebagai penyebab penyakit Fabry klasik1). Laporan lain mengkonfirmasi kasus pertama penyakit Fabry di Malaysia, dengan keratopati vortex sebagai pemicu diagnosis3).
Komplikasi baru berupa pigmentasi konjungtiva selain keratopati vortex akibat inhibitor ROCK telah dilaporkan2). Pigmentasi perlu dibedakan dari melanosis primer didapat, namun menghilang setelah penghentian obat menjadi titik pembeda2).
Kasus CRAO pada pasien muda di mana keratopati vortex mengarah pada penemuan penyakit Fabry5) menunjukkan pentingnya deteksi dini oleh dokter mata.
