Cornea verticillata ist ein Befund, bei dem sich Ablagerungen in einem wirbelförmigen Muster in der basalen Epithelschicht der Hornhaut zeigen. Sie wird auch als Vortex-Keratopathie, Whorl-Keratopathie oder Fleischer-Vortex bezeichnet. „Verticillata“ bedeutet auf Lateinisch „Wirbel“.
Sie ist in der Regel asymptomatisch und wird häufig zufällig bei der Spaltlampenuntersuchung entdeckt. Sie entsteht durch die Ansammlung von Medikamenten, Stoffwechselprodukten oder Krankheitsnebenprodukten in den Lysosomen des basalen Hornhautepithels. Amiodaron und Morbus Fabry sind die häufigsten Ursachen.
QBeeinträchtigt die Cornea verticillata das Sehvermögen?
A
Die Cornea verticillata beeinträchtigt in der Regel das Sehvermögen nicht. Selten können ein blaugrüner Ring oder Halos gesehen werden, aber die meisten Patienten haben keine Symptome. Bei medikamentös bedingten Fällen verschwindet sie in der Regel nach Absetzen des auslösenden Medikaments. Das Vorhandensein einer Cornea verticillata erfordert keine Änderung der Medikation, aber die Abklärung der zugrunde liegenden Ursache (insbesondere Morbus Fabry) ist wichtig.
Marco Marenco, Marco Segatto, Marta Sacchetti, Pietro Mangiantini, et al. Autophagy-lysosome pathway alteration in ocular surface manifestations in Fabry disease patients 2022 Jul 23 Orphanet J Rare Dis. 2022 Jul 23; 17:291 Figure 1. PMCID: PMC9308246. License: CC BY.
Mikroskopisches Bild des Auges eines Patienten mit Morbus Fabry, das eine Cornea verticillata und geschlängelte Bindehautgefäße zeigt. Bild a zeigt die Cornea verticillata, Bild b zeigt die geschlängelten Bindehautgefäße. Bild c zeigt eine gesunde Hornhaut, Bild d zeigt gesunde Bindehautgefäße.
Patienten mit Cornea verticillata sind meist asymptomatisch. Selten können sie Halos um Lichtquellen sehen oder über verschwommenes Sehen klagen. In Netarsudil-induzierten Fällen wurden Blendung und verschwommenes Sehen berichtet2).
Die Spaltlampenuntersuchung zeigt feine, goldbraune bis graue wirbelförmige Trübungen im basalen Hornhautepithel. Die Trübungen breiten sich typischerweise in einem verzweigten Muster aus, das auf die untere Hornhaut zentriert ist. Sie färben sich nicht mit Fluorescein und sind fast immer beidseitig.
Es können leichte Unterschiede im Trübungsmuster zwischen medikamentös bedingten Fällen und Morbus Fabry bestehen. Bei medikamentös bedingten Fällen erscheinen sie oft als horizontale Linien mit fein verzweigten Enden. Bei Morbus Fabry zeigen sie ein gebogenes Muster, das Wirbel bildet, bevor es sich in der Hornhautperipherie begradigt.
Bei der Amiodaron-Keratopathie finden sich braune wirbelförmige Ablagerungen in den tiefen Epithelschichten etwas unterhalb des Hornhautzentrums, die nach der Orlando-Klassifikation in die Grade I bis IV eingeteilt werden. Bei hoher Dosis (400 mg/Tag) treten sie in fast 100 % der Fälle auf.
Amiodaron : Tritt bei hoher Dosis in fast 100 % der Fälle auf. Es ist das repräsentativste auslösende Medikament.
Hydroxychloroquin und Chloroquin : Werden als Antimalariamittel und zur Behandlung von SLE eingesetzt.
Indometacin : Hornhautepithelablagerungen durch NSAR
ROCK-Inhibitoren : Netarsudil wurde mit Cornea verticillata und konjunktivaler Pigmentierung in Verbindung gebracht2)
Intravitreales Methotrexat : Nach Behandlung eines intraokulären Lymphoms kann eine wirbelförmige Hornhaut auftreten4)
Morbus Fabry (nicht-medikamentöser Vertreter)
Häufigkeit : Etwa 90 % der Patienten weisen eine wirbelförmige Hornhaut auf
Auftretenszeitpunkt : Relativ früh (ab etwa 6 Jahren)
Vererbungsmuster : X-chromosomal rezessiv
Mechanismus : Anhäufung von Glykosphingolipiden aufgrund eines α-Galaktosidase-A-Mangels
Diagnostische Bedeutung : Bei weiblichen Trägerinnen kann die wirbelförmige Hornhaut der einzige Augenfund sein1)
Medikamentenklasse
Vertreter
Antiarrhythmika
Amiodaron
Antimalariamittel / Immunmodulatoren
HCQ, Chloroquin
NSAR
Indometacin
ROCK-Inhibitoren
Netarsudil
Antipsychotika
Chlorpromazin
Weitere nicht-medikamentöse Ursachen sind multiples Myelom, generalisierte Gangliosidose, multipler Sulfatasemangel und Lisch-Hornhautdystrophie.
QWelche Medikamente verursachen eine Verticillata-Hornhaut?
A
Typische Medikamente, die eine Verticillata-Hornhaut verursachen, sind Amiodaron (Antiarrhythmikum), Hydroxychloroquin und Chloroquin (Antimalariamittel) sowie Indometacin (NSAR). In den letzten Jahren wurde auch über eine Verticillata-Hornhaut durch Netarsudil (ROCK-Inhibitor), ein Glaukommedikament, berichtet. Diese Medikamente teilen kationische und amphiphile Eigenschaften und reichern sich in den Lysosomen des basalen Hornhautepithels an. In allen Fällen ist nach Absetzen des auslösenden Medikaments eine Besserung zu erwarten.
Mit der Sklera-Streumethode lassen sich die spiralförmigen Trübungen der Hornhautepitheloberfläche deutlich beobachten. Die Kombination von Retroillumination und Kobaltblaufilter ist ebenfalls hilfreich, um das Trübungsmuster darzustellen.
Die konfokale Laser-Scanning-Mikroskopie ist nützlich, um zwischen medikamentös bedingten und Morbus-Fabry-bedingten Veränderungen zu unterscheiden. Bei Morbus Fabry finden sich charakteristische hyperreflektive Ablagerungen im Hornhautepithel, -stroma und im Limbusbereich, die mit der Schwere der Erkrankung und den systemischen Auswirkungen korrelieren.
Bei Verdacht auf Morbus Fabry aufgrund einer Cornea verticillata werden folgende Untersuchungen durchgeführt. Bei Männern ist die Enzymaktivität ein zuverlässiger Indikator, bei Frauen kann die Enzymaktivität aufgrund der Lyonisierung (X-Chromosom-Inaktivierung) normal sein, sodass ein Gentest unerlässlich ist 1).
Messung der α-Galaktosidase-A-Aktivität (DBS-Methode)
Messung von Lyso-Gb3 (Globotriaosylsphingosin) im Blut
Sequenzanalyse des GLA-Gens
Es wurde über Fälle berichtet, bei denen bei der Abklärung eines Zentralarterienverschlusses (CRAO) oder eines Hirninfarkts bei jungen Patienten eine Cornea verticillata entdeckt wurde, die zur Diagnose eines Morbus Fabry führte 5). Bei jungen Patienten mit vaskulären Ereignissen ist es wichtig, im Rahmen der augenärztlichen Untersuchung das Vorliegen einer Cornea verticillata zu überprüfen 5).
QIn welchen Situationen sollte bei einer Cornea verticillata ein Morbus Fabry vermutet werden?
A
Liegt keine Medikamentenanamnese vor, wird bei Vorliegen einer Cornea verticillata ein Morbus Fabry vermutet. Besonders stark ist der Verdacht, wenn bei jungen Patienten ein vaskuläres Ereignis (Hirninfarkt, CRAO) mit einer Cornea verticillata einhergeht. Bei Männern kann die Diagnose durch eine verminderte α-Galaktosidase-A-Aktivität gestellt werden, bei weiblichen Konduktorinnen kann die Enzymaktivität jedoch normal sein, sodass ein GLA-Gentest erforderlich ist. Die Früherkennung und Behandlung des Morbus Fabry beeinflusst die Prognose, daher ist die Entdeckung einer Cornea verticillata ein wichtiger Anlass.
Die Cornea verticillata selbst bedarf in der Regel keiner Behandlung. Die Ablagerungen beeinträchtigen das Sehvermögen nicht wesentlich. Bei isoliertem Vorliegen einer Cornea verticillata ist weder eine Änderung der Medikation noch eine weitere Abklärung erforderlich.
Nach Absetzen des auslösenden Medikaments bilden sich die Ablagerungen zurück. Die durch Netarsudil verursachte Cornea verticillata und konjunktivale Pigmentierung verschwanden 14 Monate nach Absetzen vollständig 2).
Bei einer durch intravitreales Methotrexat verursachten Cornea verticillata führte die häufige Gabe von künstlichen Tränen, Loteprednol, topischer Folsäure (5 mg/mL) und oraler Folsäure zu einer vollständigen Rückbildung innerhalb von 3 Wochen 4). Eine gründliche Spülung der Hornhautoberfläche nach intravitrealer Injektion ist zur Vorbeugung nützlich 4).
Bei der Anwendung von Hydroxychloroquin, Chloroquin, Chlorpromazin oder Tamoxifen besteht ein Risiko für Netzhauttoxizität. Das Vorhandensein einer Vortexkeratopathie korreliert nicht direkt mit der Netzhauttoxizität, aber eine regelmäßige Überwachung mittels automatischer Perimetrie und SD-OCT wird empfohlen.
Die Vortexkeratopathie bei Morbus Fabry ist keine direkte Indikation für eine Enzymersatztherapie (ERT), aber die ERT wird im Rahmen der systemischen Behandlung durchgeführt. Nach Beginn der ERT wurde ein Abfall des Lyso-Gb3 im Blut festgestellt1). In einer Familie sank das Lyso-Gb3 der Mutter nach 6 Monaten ERT von 21,76 auf 12,72 nmol/L und das des Sohnes von 156,50 auf 27,48 nmol/L1).
Das Hornhautepithel wandert von den Limbusstammzellen zentripetal zur Mitte. Die limbischen Stammzellen, die Medikamente oder Lipide enthalten, wandern entlang dieses zentripetalen Migrationswegs und bilden so ein wirbelförmiges Muster.
Medikamentöser Mechanismus
Gemeinsame Eigenschaft: Kationische und amphiphile Medikamente dringen in die Lysosomen des basalen Hornhautepithels ein.
Akkumulationsprozess: Die Medikament-Lipid-Komplexe sind resistent gegen enzymatischen Abbau und reichern sich als Ablagerungen an.
Amiodaron: Hemmt die lysosomale Phospholipase A2.
Netarsudil: Als Mechanismus wird eine Phospholipidose in den Hornhautepithelzellen vermutet2).
Mechanismus des Morbus Fabry
Enzymdefekt: aufgrund eines Mangels an α-Galactosidase A
Akkumulierende Substanz: Glykosphingolipide (hauptsächlich Gb3) sammeln sich in den Lysosomen an
Ablagerungsort: fortschreitende Akkumulation in den Lysosomen von Geweben des gesamten Körpers, einschließlich der Hornhaut
Gen: Mutation des GLA-Gens. Über 1000 Mutationen wurden berichtet1)
Bei intravitrealem Methotrexat wird eine direkte Toxizität auf die limbalen Stammzellen als Ursache angenommen4). Das Austreten des Medikaments in den subkonjunktivalen Raum nach der Injektion schädigt die limbalen Stammzellen und führt zu einer vorübergehenden Limbusinsuffizienz und einer Vortex-Keratopathie4). Aufgrund der Reversibilität wird eine Schädigung der proliferierenden Stammzellen und nicht der Stammzellnische vermutet4).
Zusammenhang mit medikamenteninduzierten Hornhautepithelstörungen
Die Vortex-Keratopathie (vortex keratopathy) tritt als eine Form der Bedeckung der Hornhautoberfläche durch Migration oberflächlicher Zellen auf, wenn die Abschilferung des Hornhautepithels anhält und die Proliferation der Basalzellen allein nicht mehr kompensieren kann. Wenn dies fortschreitet, kann es über eine epitheliale Risslinie (epithelial crack line) zu einem persistierenden Epitheldefekt kommen.
Im GLA-Gen des Morbus Fabry wurden über 1000 Mutationen identifiziert, und es werden weiterhin neue Mutationen berichtet. Eine Studie berichtete erstmals über eine Frameshift-Mutation c.484delT (p.W162Gfs*3) als Ursache des klassischen Morbus Fabry1). Ein anderer Bericht bestätigte den ersten Fall von Morbus Fabry in Malaysia, bei dem die Vortex-Keratopathie zur Diagnose führte3).
Eine neue Kombination von konjunktivaler Pigmentierung mit Vortex-Keratopathie durch ROCK-Inhibitoren wurde berichtet2). Die Pigmentierung muss von der primären erworbenen Melanose unterschieden werden, aber ihr Verschwinden nach Absetzen des Medikaments ist ein Unterscheidungsmerkmal2).
Ein Fall von CRAO bei einem jungen Patienten, bei dem die Vortex-Keratopathie zur Entdeckung des Morbus Fabry führte5), unterstreicht die Bedeutung der Früherkennung durch den Augenarzt.
Giacalone I, Ruzzi L, Anania M, et al. The identification of a novel pathogenic variant of the GLA gene associated with a classic phenotype of Anderson-Fabry disease: a clinical and molecular study. Int J Mol Sci. 2025;26(2):470.
Azargui S, Karanxha J, Oliver SCN, Kahook MY, Capitena Young CE. Netarsudil-associated conjunctival pigmentation. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102311.
Tang ASO, Wong QY, Ting IPL, et al. First 2 Fabry cases with novel mutation and their associated clusters in Malaysia. Am J Case Rep. 2021;22:e932923.
Hasan N, Narde HK, Das AK, Chawla R. Unusual presentation of cornea verticillata with intravitreal methotrexate in a case of primary intraocular lymphoma. BMJ Case Rep. 2022;15:e246911.
Nakata D, Okada H, Shimada Y, Tanikawa A, Horiguchi M, Ito Y. A case of Fabry disease with central retinal artery occlusion. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:584-588.
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