Cornea verticillata — это состояние, при котором в базальном слое эпителия роговицы появляются отложения в виде завихрений. Также называется вортексной кератопатией, завихренной кератопатией или вихрем Флейшера. «Verticillata» на латыни означает «завиток».
Обычно протекает бессимптомно и часто обнаруживается случайно при осмотре на щелевой лампе. Возникает из-за накопления лекарств, метаболических субстратов или побочных продуктов заболеваний в лизосомах базального эпителия роговицы. Наиболее частые причины — амиодарон и болезнь Фабри.
QВлияет ли вертициллятная кератопатия на зрение?
A
Вертициллятная кератопатия обычно не влияет на зрение. Редко может наблюдаться сине-зеленое кольцо или ореолы, но большинство пациентов не предъявляют жалоб. В лекарственно-индуцированных случаях она обычно исчезает после отмены вызвавшего препарата. Наличие вертициллятной кератопатии не требует смены терапии, но важно обследование для выявления основного заболевания (особенно болезни Фабри).
Marco Marenco, Marco Segatto, Marta Sacchetti, Pietro Mangiantini, et al. Autophagy-lysosome pathway alteration in ocular surface manifestations in Fabry disease patients 2022 Jul 23 Orphanet J Rare Dis. 2022 Jul 23; 17:291 Figure 1. PMCID: PMC9308246. License: CC BY.
Микроскопическое изображение глаза пациента с болезнью Фабри, показывающее вертициллятную кератопатию и извитость конъюнктивальных сосудов. Изображение a показывает вертициллятную кератопатию, изображение b показывает извитость конъюнктивальных сосудов. Изображение c показывает здоровую роговицу, изображение d показывает здоровые конъюнктивальные сосуды.
Пациенты с вертициллятной кератопатией чаще всего бессимптомны. Редко они могут видеть ореолы вокруг источников света или жаловаться на затуманивание зрения. В случаях, индуцированных нетарсудилом, сообщалось о бликах и затуманивании зрения2).
При осмотре с помощью щелевой лампы в базальном эпителии роговицы обнаруживаются мелкие золотисто-коричневые или серые завихренообразные помутнения. Помутнения обычно распространяются по ветвящемуся рисунку с центром в нижней части роговицы. Они не окрашиваются флуоресцеином и почти всегда двусторонние.
Могут наблюдаться небольшие различия в рисунке помутнений между лекарственно-индуцированными случаями и болезнью Фабри. При лекарственно-индуцированных случаях они часто проявляются в виде горизонтальных линий с мелкими разветвленными концами. При болезни Фабри они имеют изогнутый рисунок, образующий завихрения, прежде чем выпрямиться на периферии роговицы.
При амиодароновой кератопатии наблюдаются коричневые завихренообразные отложения в глубоких слоях эпителия несколько ниже центра роговицы, классифицируемые по классификации Орландо от I до IV степени. При высоких дозах (400 мг/сут) они появляются почти в 100% случаев.
Амиодарон : появляется почти в 100% случаев при высоких дозах. Является наиболее типичным вызывающим препаратом.
Гидроксихлорохин и хлорохин : используются как противомалярийные средства и для лечения СКВ.
Индометацин : отложения на эпителии роговицы, вызванные НПВП
Ингибиторы ROCK : нетарудил ассоциирован с verticillata роговицы и конъюнктивальной пигментацией2)
Интравитреальный метотрексат : после лечения внутриглазной лимфомы может появиться завихрение роговицы4)
Болезнь Фабри (нелекарственный представитель)
Частота : примерно у 90% пациентов наблюдается завихрение роговицы
Время появления : относительно рано (примерно с 6 лет)
Тип наследования : Х-сцепленный рецессивный
Механизм : накопление гликосфинголипидов из-за дефицита α-галактозидазы A
Диагностическое значение : у женщин-носителей завихрение роговицы может быть единственной глазной находкой1)
Класс препаратов
Представитель
Антиаритмические
Амиодарон
Противомалярийные / иммуномодуляторы
HCQ, хлорохин
НПВП
Индометацин
Ингибиторы ROCK
Нетарсудил
Антипсихотики
Хлорпромазин
Другие немедикаментозные причины включают множественную миелому, генерализованный ганглиозидоз, множественный дефицит сульфатаз и дистрофию роговицы Лиша.
Типичными лекарствами, вызывающими вертициллятную кератопатию, являются амиодарон (антиаритмическое), гидроксихлорохин и хлорохин (противомалярийные) и индометацин (НПВП). В последние годы также сообщалось о вертициллятной кератопатии, вызванной нетарсудилом (ингибитор ROCK), препаратом для лечения глаукомы. Эти препараты обладают катионными и амфифильными свойствами и накапливаются в лизосомах базального эпителия роговицы. Во всех случаях после отмены вызвавшего препарата можно ожидать улучшения.
Метод склерального рассеивания позволяет четко наблюдать спиралевидные помутнения на поверхности эпителия роговицы. Комбинация ретроиллюминации и кобальтового синего фильтра также полезна для визуализации рисунка помутнений.
Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия полезна для дифференциации лекарственной формы и болезни Фабри. При болезни Фабри наблюдаются характерные гиперрефлективные отложения в эпителии роговицы, строме и лимбальной области, коррелирующие с тяжестью заболевания и системными проявлениями.
При подозрении на болезнь Фабри на основании вертициллятной роговицы проводят следующее дообследование. У мужчин активность фермента является надежным показателем, но у женщин из-за лионизации (инактивации X-хромосомы) активность фермента может быть нормальной, поэтому генетическое тестирование необходимо 1).
Измерение активности α-галактозидазы A (метод DBS)
Измерение уровня Lyso-Gb3 (глоботриаозилсфингозина) в крови
Секвенирование гена GLA
Сообщалось о случаях, когда при обследовании по поводу окклюзии центральной артерии сетчатки (ОЦАС) или инфаркта мозга у молодых пациентов была обнаружена вертициллятная роговица, что привело к диагнозу болезни Фабри 5). При сосудистых событиях у молодых пациентов важно провести офтальмологическую оценку для выявления вертициллятной роговицы 5).
QВ каких ситуациях следует подозревать болезнь Фабри при вертициллятной роговице?
A
При отсутствии лекарственного анамнеза обнаружение вертициллятной роговицы вызывает подозрение на болезнь Фабри. Особенно сильное подозрение возникает при сочетании сосудистого события (инфаркт мозга, ОЦАС) у молодого пациента с вертициллятной роговицей. У мужчин диагноз может быть поставлен на основании снижения активности α-галактозидазы A, но у женщин-носителей активность фермента может быть нормальной, поэтому необходимо генетическое тестирование гена GLA. Ранняя диагностика и начало лечения болезни Фабри влияют на прогноз, поэтому обнаружение вертициллятной роговицы является важным поводом.
Сама вертициллятная роговица обычно не требует лечения. Отложения не оказывают существенного влияния на зрение. При изолированной находке вертициллятной роговицы не требуется изменения режима лекарственной терапии или дальнейшего обследования.
После отмены вызвавшего препарата отложения исчезают. Вертициллятная роговица и конъюнктивальная пигментация, вызванные нетарсудилом, полностью исчезли через 14 месяцев после отмены 2).
При вертициллятной роговице, вызванной интравитреальным метотрексатом, частое применение искусственных слез, лотепреднола, местной фолиевой кислоты (5 мг/мл) и пероральной фолиевой кислоты привело к полному исчезновению через 3 недели 4). Тщательное промывание поверхности роговицы после интравитреальной инъекции полезно для профилактики 4).
При применении гидроксихлорохина, хлорохина, хлорпромазина или тамоксифена существует риск ретинальной токсичности. Наличие вертициллятной кератопатии напрямую не коррелирует с ретинальной токсичностью, но рекомендуется регулярный мониторинг с помощью автоматической периметрии и SD-OCT.
Вертициллятная кератопатия при болезни Фабри не является прямым показанием для ферментозаместительной терапии (ФЗТ), но ФЗТ проводится в рамках системного лечения. После начала ФЗТ было отмечено снижение уровня Lyso-Gb3 в крови1). В одной семье через 6 месяцев ФЗТ уровень Lyso-Gb3 у матери снизился с 21,76 до 12,72 нмоль/л, а у сына — с 156,50 до 27,48 нмоль/л1).
Эпителий роговицы мигрирует центростремительно от лимбальных стволовых клеток к центру. Лимбальные стволовые клетки, содержащие лекарства или липиды, мигрируют вдоль этого центростремительного пути, формируя завихренный рисунок.
Лекарственный механизм
Общее свойство: Катионные и амфифильные препараты проникают в лизосомы базального эпителия роговицы.
Процесс накопления: Комплексы лекарство-липид устойчивы к ферментативному расщеплению и накапливаются в виде отложений.
При интравитреальном введении метотрексата причиной считается прямая токсичность для лимбальных стволовых клеток4). Утечка препарата в субконъюнктивальное пространство после инъекции повреждает лимбальные стволовые клетки, вызывая транзиторную лимбальную недостаточность и вихревую кератопатию4). Обратимость процесса позволяет предположить повреждение пролиферирующих стволовых клеток, а не ниши стволовых клеток4).
Связь с лекарственно-индуцированными нарушениями эпителия роговицы
Вихревая кератопатия (vortex keratopathy) возникает как форма покрытия поверхности роговицы за счет миграции поверхностных клеток, когда слущивание эпителия роговицы сохраняется, а пролиферация базальных клеток уже не может компенсировать это. При прогрессировании это может привести к появлению эпителиальной трещины (epithelial crack line) и затем к персистирующему эпителиальному дефекту.
7. Последние исследования и перспективы на будущее
В гене GLA болезни Фабри идентифицировано более 1000 мутаций, и продолжают сообщаться новые мутации. В одном исследовании впервые сообщалось о мутации сдвига рамки считывания c.484delT (p.W162Gfs*3) как причине классической болезни Фабри1). В другом сообщении был подтвержден первый случай болезни Фабри в Малайзии, где вихревая кератопатия послужила поводом для диагностики3).
Было сообщено о новом сочетании конъюнктивальной пигментации с вихревой кератопатией, вызванной ингибиторами ROCK2). Пигментацию необходимо дифференцировать от первичного приобретенного меланоза, но ее исчезновение после отмены препарата является дифференциальным признаком2).
Случай CRAO у молодого пациента, при котором вихревая кератопатия привела к выявлению болезни Фабри5), подчеркивает важность раннего выявления офтальмологом.
Giacalone I, Ruzzi L, Anania M, et al. The identification of a novel pathogenic variant of the GLA gene associated with a classic phenotype of Anderson-Fabry disease: a clinical and molecular study. Int J Mol Sci. 2025;26(2):470.
Azargui S, Karanxha J, Oliver SCN, Kahook MY, Capitena Young CE. Netarsudil-associated conjunctival pigmentation. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102311.
Tang ASO, Wong QY, Ting IPL, et al. First 2 Fabry cases with novel mutation and their associated clusters in Malaysia. Am J Case Rep. 2021;22:e932923.
Hasan N, Narde HK, Das AK, Chawla R. Unusual presentation of cornea verticillata with intravitreal methotrexate in a case of primary intraocular lymphoma. BMJ Case Rep. 2022;15:e246911.
Nakata D, Okada H, Shimada Y, Tanikawa A, Horiguchi M, Ito Y. A case of Fabry disease with central retinal artery occlusion. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:584-588.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
