La cornée verticillée (cornea verticillata) est une affection où des dépôts apparaissent dans la couche épithéliale basale de la cornée selon un motif en tourbillon. Elle est également appelée kératopathie vortex, kératopathie en tourbillon ou vortex de Fleischer. « Verticillata » signifie « tourbillon » en latin.
Elle est généralement asymptomatique et souvent découverte fortuitement lors d’un examen à la lampe à fente. Elle résulte de l’accumulation de médicaments, de substrats métaboliques ou de sous-produits de maladies dans les lysosomes de l’épithélium basal cornéen. L’amiodarone et la maladie de Fabry en sont les causes les plus fréquentes.
QLa kératopathie verticillée affecte-t-elle la vision ?
A
La kératopathie verticillée n’affecte généralement pas la vision. Rarement, un anneau bleu-vert ou des halos peuvent être observés, mais la plupart des patients ne présentent aucun symptôme. Dans les cas d’origine médicamenteuse, elle disparaît généralement après l’arrêt du médicament responsable. La présence de kératopathie verticillée ne nécessite pas de changement de traitement, mais il est important de rechercher la cause sous-jacente (en particulier la maladie de Fabry).
Marco Marenco, Marco Segatto, Marta Sacchetti, Pietro Mangiantini, et al. Autophagy-lysosome pathway alteration in ocular surface manifestations in Fabry disease patients 2022 Jul 23 Orphanet J Rare Dis. 2022 Jul 23; 17:291 Figure 1. PMCID: PMC9308246. License: CC BY.
Image au microscope ophtalmique montrant une cornée verticillée et une tortuosité des vaisseaux conjonctivaux chez un patient atteint de la maladie de Fabry. L’image a montre la cornée verticillée, l’image b montre la tortuosité des vaisseaux conjonctivaux. L’image c montre une cornée saine, l’image d montre des vaisseaux conjonctivaux sains.
Les patients atteints de kératopathie verticillée sont le plus souvent asymptomatiques. Rarement, ils peuvent voir des halos autour des lumières ou se plaindre d’une vision floue. Dans les cas induits par la nétarsudil, des éblouissements et une vision floue ont été rapportés2).
L’examen à la lampe à fente révèle de fines opacités vortex brun-doré à grises dans l’épithélium basal cornéen. Les opacités s’étendent généralement selon un motif ramifié centré sur la cornée inférieure. Elles ne sont pas colorées par la fluorescéine et sont presque toujours bilatérales.
Il peut y avoir de légères différences dans le motif d’opacité entre les cas médicamenteux et la maladie de Fabry. Dans les cas médicamenteux, les opacités apparaissent souvent sous forme de lignes horizontales avec des extrémités finement ramifiées. Dans la maladie de Fabry, elles présentent un motif courbe formant des vortex avant de se linéariser à la périphérie cornéenne.
Dans la kératopathie à l’amiodarone, on observe des dépôts vortex bruns dans les couches épithéliales profondes, légèrement en dessous du centre cornéen, classés de grade I à IV selon la classification d’Orlando. À forte dose (400 mg/jour), ils apparaissent dans près de 100 % des cas.
Amiodarone : apparaît dans près de 100 % des cas à forte dose. C’est le médicament le plus représentatif.
Hydroxychloroquine et chloroquine : utilisées comme antipaludéens et dans le traitement du lupus érythémateux disséminé.
Indométacine : dépôts épithéliaux cornéens dus aux AINS
Inhibiteurs de ROCK : la nétarsudil a été associée à une cornea verticillata et à une pigmentation conjonctivale2)
Méthotrexate intravitréen : une cornée verticillée peut apparaître après un traitement pour un lymphome intraoculaire4)
Maladie de Fabry (représentant non médicamenteux)
Fréquence : environ 90 % des patients présentent une cornée verticillée
Âge d’apparition : relativement précoce (vers l’âge de 6 ans)
Mode de transmission : récessif lié à l’X
Mécanisme : accumulation de glycosphingolipides due à un déficit en α-galactosidase A
Signification diagnostique : chez les femmes conductrices, la cornée verticillée peut être la seule manifestation oculaire1)
Classe de médicaments
Médicament représentatif
Anti-arythmiques
Amiodarone
Antipaludéens / immunomodulateurs
HCQ, chloroquine
AINS
Indométacine
Inhibiteurs de ROCK
Nétarsudil
Antipsychotiques
Chlorpromazine
Les autres causes non médicamenteuses comprennent le myélome multiple, la gangliosidose généralisée, le déficit multiple en sulfatase et la dystrophie cornéenne de Lisch.
QQuels médicaments provoquent une kératopathie verticillée ?
A
Les médicaments typiques provoquant une kératopathie verticillée sont l’amiodarone (antiarythmique), l’hydroxychloroquine et la chloroquine (antipaludéens), et l’indométacine (AINS). Récemment, des cas de kératopathie verticillée dus au nétarsudil (inhibiteur de ROCK), un médicament contre le glaucome, ont également été rapportés. Ces médicaments partagent des propriétés cationiques et amphiphiles et s’accumulent dans les lysosomes de l’épithélium basal cornéen. Dans tous les cas, l’arrêt du médicament responsable permet une amélioration.
La méthode de diffusion sclérale permet d’observer clairement les opacités en spirale de la surface épithéliale cornéenne. L’utilisation combinée de l’éclairage en incidence et du filtre bleu cobalt est également utile pour visualiser le motif d’opacité.
La microscopie confocale à balayage laser est utile pour différencier la forme médicamenteuse de la maladie de Fabry. Dans la maladie de Fabry, on observe des dépôts hyperréflectifs caractéristiques dans l’épithélium cornéen, le stroma et la région limbique, corrélés à la sévérité de la maladie et à l’atteinte systémique.
En cas de suspicion de maladie de Fabry devant une cornée verticillée, le bilan suivant est réalisé. Chez l’homme, l’activité enzymatique est un indicateur fiable, mais chez la femme, en raison de la lyonisation (inactivation du chromosome X), l’activité enzymatique peut être normale, rendant le test génétique indispensable 1).
Mesure de l’activité de l’α-galactosidase A (méthode DBS)
Dosage du Lyso-Gb3 (globotriaosylsphingosine) sanguin
Analyse de séquence du gène GLA
Des cas ont été rapportés où une cornée verticillée a été découverte lors du bilan d’une occlusion de l’artère centrale de la rétine (OACR) ou d’un infarctus cérébral chez un sujet jeune, conduisant au diagnostic de maladie de Fabry5). Lors d’événements vasculaires chez le sujet jeune, il est important de vérifier la présence d’une cornée verticillée par un examen ophtalmologique 5).
QDans quelles situations faut-il suspecter une maladie de Fabry devant une cornée verticillée ?
A
En l’absence d’antécédents médicamenteux, la présence d’une cornée verticillée fait suspecter une maladie de Fabry. Elle est fortement suspectée en cas d’événement vasculaire (infarctus cérébral, OACR) chez un sujet jeune associé à une cornée verticillée. Chez l’homme, le diagnostic repose sur une diminution de l’activité de l’α-galactosidase A, mais chez la femme conductrice, l’activité enzymatique peut être normale, d’où la nécessité d’un test génétique du gène GLA. La découverte d’une cornée verticillée est une opportunité importante car le diagnostic et le traitement précoces de la maladie de Fabry influencent le pronostic.
La cornée verticillée elle-même ne nécessite généralement pas de traitement. Les dépôts n’affectent pas significativement la vision. En l’absence d’autres signes, la découverte d’une cornée verticillée ne justifie pas de modification du traitement médicamenteux ni d’examens complémentaires.
L’arrêt du médicament responsable entraîne la disparition des dépôts. La cornée verticillée et la pigmentation conjonctivale dues au nétarsudil ont complètement disparu 14 mois après l’arrêt du traitement 2).
Dans un cas de cornée verticillée due au méthotrexate intravitréen, l’instillation fréquente de larmes artificielles, de lotéprednol, d’acide folique topique (5 mg/mL) et l’administration orale d’acide folique ont conduit à une disparition complète en 3 semaines 4). Un lavage soigneux de la surface cornéenne après injection intravitréenne est utile pour la prévention 4).
L’utilisation d’hydroxychloroquine, de chloroquine, de chlorpromazine ou de tamoxifène comporte un risque de toxicité rétinienne. La présence de kératopathie verticillée n’est pas directement corrélée à la toxicité rétinienne, mais une surveillance régulière par périmétrie automatisée et SD-OCT est recommandée.
La kératopathie verticillée dans la maladie de Fabry n’est pas une indication directe de l’enzymothérapie substitutive (ETS), mais l’ETS est administrée dans le cadre de la prise en charge systémique. Une diminution du Lyso-Gb3 plasmatique a été observée après le début de l’ETS1). Dans une famille, le Lyso-Gb3 de la mère est passé de 21,76 à 12,72 nmol/L et celui du fils de 156,50 à 27,48 nmol/L après 6 mois d’ETS1).
L’épithélium cornéen migre de manière centripète depuis les cellules souches du limbe vers le centre. Les cellules souches limbiques contenant des médicaments ou des lipides migrent le long de cette voie de migration centripète, formant ainsi un motif en tourbillon.
Mécanisme médicamenteux
Propriété commune : Les médicaments cationiques et amphiphiles pénètrent dans les lysosomes de l’épithélium basal cornéen.
Processus d’accumulation : Les complexes médicament-lipide résistent à la dégradation enzymatique et s’accumulent sous forme de dépôts.
Amiodarone : Inhibe la phospholipase A2 lysosomale.
Nétarsudil : Le mécanisme présumé est une phospholipidose dans les cellules épithéliales cornéennes2).
Mécanisme de la maladie de Fabry
Déficit enzymatique : dû à un déficit en alpha-galactosidase A
Substance accumulée : les glycosphingolipides (principalement Gb3) s’accumulent dans les lysosomes
Site de dépôt : accumulation progressive dans les lysosomes des tissus de tout l’organisme, y compris la cornée
Gène : mutation du gène GLA. Plus de 1000 mutations ont été rapportées1)
Dans le cas du méthotrexate intravitréen, on pense que la toxicité directe sur les cellules souches limbiques en est la cause4). La fuite du médicament dans l’espace sous-conjonctival après l’injection endommage les cellules souches limbiques, entraînant une insuffisance limbique transitoire et une kératopathie en vortex4). Le caractère réversible suggère une atteinte des cellules souches en prolifération plutôt que de la niche des cellules souches4).
Relation avec les troubles de l’épithélium cornéen d’origine médicamenteuse
La kératopathie en vortex (vortex keratopathy) apparaît comme une forme de recouvrement de la surface cornéenne par la migration des cellules superficielles lorsque la desquamation de l’épithélium cornéen persiste et que la seule prolifération des cellules basales ne peut plus compenser. Si elle progresse, elle peut évoluer vers une ligne de crack (epithelial crack line) puis vers un défaut épithélial persistant.
Plus de 1000 mutations ont été identifiées dans le gène GLA de la maladie de Fabry, et de nouvelles mutations continuent d’être rapportées. Une étude a rapporté pour la première fois une mutation de décalage du cadre de lecture c.484delT (p.W162Gfs*3) comme cause de la maladie de Fabry classique1). Un autre rapport a confirmé le premier cas de maladie de Fabry en Malaisie, où la kératopathie en vortex a été le déclencheur du diagnostic3).
Une nouvelle association de pigmentation conjonctivale avec la kératopathie en vortex due aux inhibiteurs de ROCK a été rapportée2). La pigmentation doit être différenciée de la mélanose primaire acquise, mais sa disparition après l’arrêt du médicament est un point de différenciation2).
Un cas de CRAO chez un jeune patient où la kératopathie en vortex a conduit à la découverte de la maladie de Fabry5) souligne l’importance de la détection précoce par l’ophtalmologiste.
Giacalone I, Ruzzi L, Anania M, et al. The identification of a novel pathogenic variant of the GLA gene associated with a classic phenotype of Anderson-Fabry disease: a clinical and molecular study. Int J Mol Sci. 2025;26(2):470.
Azargui S, Karanxha J, Oliver SCN, Kahook MY, Capitena Young CE. Netarsudil-associated conjunctival pigmentation. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102311.
Tang ASO, Wong QY, Ting IPL, et al. First 2 Fabry cases with novel mutation and their associated clusters in Malaysia. Am J Case Rep. 2021;22:e932923.
Hasan N, Narde HK, Das AK, Chawla R. Unusual presentation of cornea verticillata with intravitreal methotrexate in a case of primary intraocular lymphoma. BMJ Case Rep. 2022;15:e246911.
Nakata D, Okada H, Shimada Y, Tanikawa A, Horiguchi M, Ito Y. A case of Fabry disease with central retinal artery occlusion. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:584-588.
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