Córnea verticillata é um achado de depósitos com padrão espiral na camada epitelial basal da córnea. Também é conhecida como ceratopatia em vórtice, ceratopatia em redemoinho ou vórtex de Fleischer. “Verticillata” vem do latim e significa “espiral”.
Geralmente é assintomática e frequentemente descoberta incidentalmente durante exame com lâmpada de fenda. Ocorre devido ao acúmulo de medicamentos, substratos metabólicos ou subprodutos de doenças nos lisossomos das células epiteliais basais da córnea. Amiodarona e doença de Fabry são as causas mais comuns.
A córnea verticillata geralmente não afeta a visão. Raramente, os pacientes podem ver anéis azul-esverdeados ou halos, mas a maioria não apresenta sintomas. Quando induzida por medicamentos, geralmente desaparece após a suspensão do medicamento causador. A presença de córnea verticillata por si só não requer mudança de medicação, mas é importante investigar a doença subjacente (especialmente a doença de Fabry).
A maioria dos pacientes com córnea verticillata é assintomática. Raramente, podem ver halos ao redor das luzes ou queixar-se de visão turva. Em casos induzidos por nitarsoxida, foram relatados ofuscamento e visão turva2).
O exame com lâmpada de fenda revela opacidades espirais finas, marrom-douradas a acinzentadas, no epitélio basal da córnea. As opacidades geralmente se espalham em um padrão ramificado centrado na parte inferior da córnea. Não coram com fluoresceína e são quase sempre bilaterais.
Pode haver pequenas diferenças no padrão de opacidade entre casos medicamentosos e doença de Fabry. Nos casos medicamentosos, tendem a aparecer como linhas horizontais com extremidades finamente ramificadas. Na doença de Fabry, as opacidades apresentam um padrão curvo formando redemoinhos antes de se tornarem retas na periferia da córnea.
Na ceratopatia por amiodarona, encontram-se depósitos espirais acastanhados na camada profunda do epitélio, ligeiramente abaixo do centro da córnea, classificados de acordo com a classificação de Orlando grau I a IV. Em altas doses (400 mg/dia), aparecem em quase 100% dos casos.
Medicamentosa (mais comum)
Amiodarona: Aparece em quase 100% dos casos em altas doses. É o medicamento causador mais representativo.
Hidroxicloroquina e Cloroquina: Usadas como medicamentos antimaláricos e para tratamento de LES.
Indometacina: depósitos epiteliais da córnea causados por AINEs
Inibidores de ROCK: córnea verticillata e pigmentação conjuntival relatados com netarsudil2)
Metotrexato intravítreo: córnea verticillata pode surgir após tratamento de linfoma intraocular4)
Doença de Fabry (representante não medicamentoso)
Frequência: cerca de 90% dos pacientes apresentam córnea verticillata
Início: surge relativamente cedo (por volta dos 6 anos)
Padrão de herança: recessivo ligado ao cromossomo X
Mecanismo: acúmulo de glicoesfingolipídios devido à deficiência de alfa-galactosidase A
Significado diagnóstico: a córnea verticillata pode ser o único achado ocular em mulheres portadoras1)
| Classe do medicamento | Medicamento representante |
|---|---|
| Antiarrítmicos | Amiodarona |
| Antimaláricos/imunomoduladores | HCQ e cloroquina |
| AINE | Indometacina |
| Inibidores de ROCK | Netarsudil |
| Antipsicóticos | Clorpromazina |
Outras causas não medicamentosas incluem mieloma múltiplo, gangliosidose sistêmica, deficiência múltipla de sulfatase e distrofia corneana de Lisch.
Os medicamentos típicos que causam córnea verticilada são amiodarona (antiarrítmico), hidroxicloroquina e cloroquina (antimaláricos) e indometacina (AINE). Nos últimos anos, também foi relatada córnea verticilada causada por netarsudil (inibidor de ROCK) para glaucoma. Esses medicamentos compartilham propriedades catiônicas e anfifílicas e se acumulam nos lisossomos do epitélio basal da córnea. A melhora é esperada com a suspensão do medicamento causador.
A opacidade em redemoinho na superfície epitelial da córnea pode ser claramente observada pelo método de dispersão escleral. O uso de retroiluminação ou filtro azul cobalto também é útil para delinear o padrão de opacidade.
O microscópio confocal de varredura a laser é útil para diferenciar entre ceratopatia induzida por medicamentos e doença de Fabry. Na doença de Fabry, observam-se depósitos hiper-refletivos característicos no epitélio corneano, estroma e região límbica, que se correlacionam com a gravidade da doença e o impacto sistêmico.
Quando há suspeita de doença de Fabry devido à córnea verticillata, realiza-se a seguinte investigação. Em homens, a atividade enzimática é um indicador confiável, mas em mulheres, devido à lionização (inativação do cromossomo X), a atividade enzimática pode ser normal, tornando o teste genético essencial1).
Foram relatados casos em que a córnea verticillata foi descoberta durante a investigação de oclusão da artéria central da retina (CRAO) ou acidente vascular cerebral em jovens, levando ao diagnóstico de doença de Fabry5). Em eventos vasculares em jovens, é importante verificar a presença de córnea verticillata por avaliação oftalmológica5).
Se houver córnea verticillata sem história de uso de medicamentos, suspeita-se de doença de Fabry. Especialmente em jovens com eventos vasculares (acidente vascular cerebral ou CRAO) acompanhados de córnea verticillata. Em homens, o diagnóstico é feito pela diminuição da atividade da α-galactosidase A, mas em mulheres portadoras, a atividade enzimática pode ser normal, sendo necessário o teste genético do gene GLA. Como o diagnóstico precoce e o início do tratamento da doença de Fabry afetam o prognóstico, a descoberta da córnea verticillata é uma oportunidade importante.
Geralmente, não é necessário tratamento para a própria córnea verticillata. Os depósitos não afetam significativamente a visão. Se apenas a córnea verticillata estiver presente, não é necessária alteração do regime medicamentoso ou investigação adicional.
Os depósitos desaparecem com a suspensão do medicamento causador. A córnea verticillata e a pigmentação conjuntival induzidas por netarsudil desapareceram completamente 14 meses após a suspensão2).
Na córnea verticillata induzida por metotrexato intravítreo, os depósitos desapareceram completamente em 3 semanas com uso frequente de lágrimas artificiais, loteprednol, colírio de ácido fólico tópico (5 mg/mL) e ácido fólico oral4). A lavagem adequada da superfície corneana após injeção intravítrea é útil para prevenção4).
Ao usar hidroxicloroquina, cloroquina, clorpromazina ou tamoxifeno, há risco de toxicidade retiniana. A presença de córnea verticilata não se correlaciona diretamente com a toxicidade retiniana, mas recomenda-se monitoramento periódico com perimetria automatizada e SD-OCT.
A córnea verticilata na doença de Fabry não é uma indicação direta para terapia de reposição enzimática (TRE), mas a TRE é administrada como manejo sistêmico. Após o início da TRE, a redução do Lyso-Gb3 no sangue foi confirmada1). Em uma família, 6 meses após a TRE, o Lyso-Gb3 da mãe diminuiu de 21,76 para 12,72 nmol/L, e do filho de 156,50 para 27,48 nmol/L1).
O epitélio corneano migra das células-tronco do limbo em direção ao centro de forma centrípeta. As células-tronco do limbo contendo medicamentos ou lipídios migram ao longo dessa via de movimento centrípeto, formando um padrão verticilata.
Mecanismo Induzido por Medicamentos
Propriedade comum: Medicamentos catiônicos e anfifílicos penetram nos lisossomos do epitélio basal da córnea
Processo de acúmulo: Complexos medicamento-lipídio são resistentes à degradação enzimática e se acumulam como depósitos
Amiodarona: Inibe a fosfolipase A2 lisossomal
Netarsudil: Fosfolipidose nas células epiteliais da córnea é o mecanismo presumido2)
Mecanismo da Doença de Fabry
Deficiência enzimática: devido à deficiência de alfa-galactosidase A
Substância acumulada: glicoesfingolipídios (principalmente Gb3) acumulam-se nos lisossomos
Local de deposição: acumula-se progressivamente nos lisossomos de todos os tecidos do corpo, incluindo a córnea
Gene: mutação no gene GLA. Mais de 1000 mutações foram relatadas1)
Acredita-se que o metotrexato intravítreo cause toxicidade direta às células-tronco do limbo4). O vazamento do fármaco para o espaço subconjuntival após a injeção danifica as células-tronco do limbo, causando disfunção limbar temporária e ceratopatia em vórtice4). Por ser reversível, presume-se que danifique as células-tronco em proliferação, e não o nicho de células-tronco4).
A ceratopatia em vórtice (vortex keratopathy) surge como uma forma na qual a superfície da córnea tenta se cobrir pela migração de células superficiais quando a descamação acelerada do epitélio corneano persiste e não pode ser compensada apenas pela proliferação de células basais. Se progredir, pode evoluir para linhas de fissura epitelial (epithelial crack lines) e, em seguida, para defeito epitelial persistente.
Mais de 1000 mutações foram identificadas no gene GLA da doença de Fabry, e relatos de novas mutações continuam. Em um estudo, a mutação frameshift c.484delT (p.W162Gfs*3) foi relatada pela primeira vez como causa da doença de Fabry clássica1). Outro relato confirmou o primeiro caso de doença de Fabry na Malásia, com ceratopatia em vórtice como gatilho diagnóstico3).
Uma nova complicação de pigmentação conjuntival além da ceratopatia em vórtice induzida por inibidores de ROCK foi relatada2). A pigmentação precisa ser diferenciada da melanose primária adquirida, mas o desaparecimento após a suspensão do fármaco é um ponto de diferenciação2).
Um caso de CRAO em um paciente jovem no qual a ceratopatia em vórtice levou à descoberta da doença de Fabry5) demonstra a importância da detecção precoce pelo oftalmologista.
