A distrofia corneana de Lisch (LCD, também chamada recentemente de LECD) é uma distrofia corneana superficial rara na qual microcistos acinzentados em forma de espiral ou penugem aparecem no epitélio corneano. Foi relatada pela primeira vez por Lisch et al. em 1992 no American Journal of Ophthalmology como uma nova distrofia epitelial corneana em 5 membros de uma família alemã1).
Mudanças na classificação segundo IC3D:
Padrão de herança: Tradicionalmente considerado herança dominante ligada ao X, e a ligação ao Xp22.3 foi comprovada em um estudo familiar de Lisch et al. em 2000 com escore LOD de 4,59 (θ=0)2). A ausência de transmissão de homem para homem também apoia a herança ligada ao X. Em um grande estudo de Patterson et al. em 2024, foi esclarecido que o gene causador é MCOLN1 (que codifica mucolipina-1), e mutações heterozigóticas de perda de função causam a doença3). O MCOLN1 normalmente está localizado em 19p13.2, mas discute-se a possibilidade de sua presença na região de ligação (Xp22.3) como pseudogene, região pseudoautossômica ou através de outro mecanismo regulatório. Note-se que mutações bialélicas (homozigóticas/heterozigóticas compostas) no MCOLN1 causam outra doença, a mucolipidose tipo IV (MLIV)3).
Acredita-se que o início da LCD ocorra na infância, mas a maioria dos casos relatados é em adultos. As lesões progridem lentamente e não se manifestam clinicamente em muitos pacientes até a idade adulta. A idade de apresentação varia dos 20 aos 70 anos, e no relato de Patterson et al., variantes raras heterozigóticas no MCOLN1 foram identificadas em 23 dos 27 casos (cerca de 85%) diagnosticados com LECD3).
A queixa principal é visão turva progressiva indolor que não pode ser corrigida com óculos1). Diplopia monocular pode ser relatada. Se a lesão não envolver o eixo visual, o paciente pode ser assintomático e descoberto incidentalmente. Erosão epitelial da córnea geralmente não é observada, e não há dor ocular, característica que a distingue clinicamente da distrofia corneana de Meesmann1,2).
Achados à lâmpada de fenda
Microcistos acinzentados: Lesões intraepiteliais da córnea em forma de faixa ou clava
Padrão espiralado (whorled): As lesões podem se arranjar em espiral
Padrão plumoso (feathery): As lesões podem ter aparência macia como penas
Achados de coloração: Não coram com fluoresceína ou rosa bengala
Achados de exames especiais
Retroiluminação: Aglomerados densos de microcistos intraepiteliais transparentes são claramente observados
OCT de segmento anterior: Espessura corneana normal, sem envolvimento estromal, e refletividade epitelial alta
Microscopia confocal: No relato de Kurbanyan et al., observou-se alta refletividade no citoplasma perinuclear e baixa refletividade nos núcleos das células epiteliais afetadas, e o envolvimento da região límbica também foi confirmado9)
Topografia corneana: Pode apresentar achados normais
Embora seja relatado que o início unilateral é mais comum, o envolvimento bilateral também pode ocorrer. Mesmo com lesões em ambos os olhos, se apenas um olho tiver envolvimento do eixo visual, pode haver apenas deficiência visual unilateral.
Gene causador (identificado em 2024):
Padrão de herança:
Fatores de risco:
Não há complicações sistêmicas consistentemente observadas, nem fatores físicos que sugiram um mecanismo mecânico. Há evidências sugerindo que as células anormais causadoras do defeito epitelial se originam do limbo 9).
O diagnóstico de LCD baseia-se na combinação de achados característicos à lâmpada de fenda e achados histopatológicos.
Pontos-chave do diagnóstico:
Exames complementares:
Diagnóstico diferencial:
| Doença diferencial | Pontos de diferenciação |
|---|---|
| Distrofia corneana de Meesmann | Autossômica dominante, simétrica difusa bilateral, dor ocular |
| Doença de Fabry | Sempre bilateral simétrica, córnea verticilada |
| Desepitelização induzida por lentes de contato | Melhora com a suspensão das lentes de contato |
A diferenciação da distrofia corneana de Meesmann é a mais importante. Meesmann é autossômica dominante devido a mutações nos genes KRT3/KRT12, lesões bilaterais simétricas e difusas. A LCD é assimétrica com lesões densas, geralmente sem dor ocular 1,2). Lisch et al. (2000) estabeleceram por análise de ligação que Meesmann (KRT12/KRT3 em 17q12 e 12q13) e LCD (Xp22.3) são doenças geneticamente distintas 2).
A distrofia corneana de Meesmann é autossômica dominante (mutações nos genes KRT3/KRT12), enquanto a LCD é dominante ligada ao X (Xp22.3). As lesões de Meesmann são bilaterais, simétricas e difusas, enquanto as da LCD são assimétricas com aglomerados densos. Além disso, a dor ocular por erosão epitelial corneana é frequente em Meesmann, mas geralmente ausente na LCD.
A LCD é extremamente rara, e todos os tratamentos são baseados em relatos de caso.
Tratamento conservador
Lentes de contato: O uso de lentes de contato rígidas e gelatinosas foi relatado para reduzir lesões e melhorar a visão 1). No entanto, a interrupção do uso pode piorar as lesões.
Observação: Se a lesão não envolver o eixo visual ou o comprometimento visual for leve, a conduta é observação.
Tratamento Cirúrgico
Debridamento epitelial: Primeira opção minimamente invasiva. Proporciona desaparecimento da lesão por pelo menos 6 meses, mas com alta taxa de recorrência.
Excisão epitelial + cauterização límbica: Tuteja & Lockington (2025) relataram um tratamento definitivo combinando excisão epitelial corneana escalonada com excisão limitada e cauterização do limbo 7).
PRK + mitomicina C: Wessel et al. (2011) relataram bons resultados com PRK e mitomicina C 0,02%. Adequado para pacientes que também desejam correção refrativa 6).
Colírio tópico de 5-fluorouracila (5-FU): Amer et al. (2023) relataram regressão da lesão com colírio de 5-FU em casos recorrentes 8).
Transplante autólogo de limbo: Indicado em casos refratários a outros tratamentos. Há relatos de sucesso na prevenção de recorrência 5).
Abordagem gradual na escolha do tratamento:
O uso de lentes de contato rígidas e gelatinosas foi relatado para reduzir as lesões e melhorar a visão em vários casos. No entanto, a interrupção do uso das lentes de contato leva à piora das lesões novamente, portanto não é um tratamento curativo. Também foram relatados casos de LCD em pacientes que usam lentes de contato diariamente, portanto o efeito protetor não é completo.
A recidiva é considerada relativamente alta após o debridamento epitelial. A combinação de excisão epitelial com cauterização límbica mostrou ausência de recidiva por 2 anos em alguns relatos, e o transplante autólogo de limbo também teve sucesso na prevenção da recidiva, mas todos baseados em um pequeno número de casos. Ainda não há dados suficientes sobre o efeito de prevenção de recidiva a longo prazo, e o acompanhamento regular é importante.
A essência da patologia da LCD é a vacuolização citoplasmática extensa das células epiteliais da córnea.
Achados Histopatológicos:
Achados de Microscopia Eletrônica:
Relação com o Limbo:
Haploinsuficiência do MCOLN1 e formação de vacúolos: A mucolipina-1 codificada pelo MCOLN1 é um canal catiônico (TRPML1) na membrana lisossomal, envolvido na função lisossomal, autofagia e tráfego endossômico. Na LECD, a haploinsuficiência por perda de função heterozigótica é postulada causar redução parcial da função lisossomal e vacuolização nas células epiteliais da córnea3). Por outro lado, mutações em ambos os alelos resultam em um fenótipo sistêmico mais grave, a MLIV, sugerindo uma patogênese molecular dose-dependente3).
Desde a primeira descrição da LCD/LECD em 1992, a pesquisa foi limitada devido ao pequeno número de casos, mas houve avanços importantes na década de 2020.
Identificação do gene causador (2024): Patterson et al., usando sequenciamento de exoma e genoma completo em uma coorte multicêntrica e multinacional (27 casos/17 famílias), identificaram mutações heterozigóticas de perda de função no MCOLN1 como a principal causa da LECD3). Com isso, a doença foi reclassificada como categoria 1 (gene e proteína conhecidos) na IC3D Edição 3 (2024)4).
Desenvolvimento de tratamentos:
Desafios futuros:
Lisch W, Steuhl KP, Lisch C, Weidle EG, Emmig CT, Cohen KL, Perry HD. A new, band-shaped and whorled microcystic dystrophy of the corneal epithelium. Am J Ophthalmol. 1992;114(1):35-44. PMID: 1621784.
Lisch W, Büttner A, Oeffner F, Böddeker I, Engel H, Lisch C, Ziegler A, Grzeschik KH. Lisch corneal dystrophy is genetically distinct from Meesmann corneal dystrophy and maps to xp22.3. Am J Ophthalmol. 2000;130(4):461-468. PMID: 11024418.
Patterson K, Chong JX, Chung DD, Lisch W, Karp CL, Dreisler E, Lockington D, Rohrbach JM, Garczarczyk-Asim D, Müller T, Tuft SJ, Skalicka P, Wilnai Y, Samra NN, Ibrahim A, Mandel H, Davidson AE, Liskova P, Aldave AJ, Bamshad MJ, Janecke AR. Lisch Epithelial Corneal Dystrophy Is Caused by Heterozygous Loss-of-Function Variants in MCOLN1. Am J Ophthalmol. 2024;258:183-195. PMID: 37972748.
Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, Busin M, Kivelä TT, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414.
Alvarez-Fischer M, Alvarez de Toledo J, Barraquer RI. Lisch corneal dystrophy. Cornea. 2005;24(4):494-495. PMID: 15829814.
Wessel MM, Sarkar JS, Jakobiec FA, Dang N, Bhat P, Michaud N, Starr CE. Treatment of Lisch corneal dystrophy with photorefractive keratectomy and mitomycin C. Cornea. 2011;30(4):481-485. PMID: 21045666.
Tuteja SY, Lockington D. Definitive Treatment of Lisch Epithelial Corneal Dystrophy via Staged Keratectomy and Targeted Minor Limbal Excision With Cautery. Cornea. 2025;44(3):383-386. PMID: 39774538.
Amer MM, Arze K, Galor A, Sayegh Y, Dubovy SS, Karp CL. Recurrent Lisch Epithelial Corneal Dystrophy Treated With 5-Fluorouracil: A Case Report and Review of the Literature. Cornea. 2023;42(5):645-647. PMID: 36533990.
Kurbanyan K, Sejpal KD, Aldave AJ, Deng SX. In vivo confocal microscopic findings in Lisch corneal dystrophy. Cornea. 2012;31(4):437-441. PMID: 22222997.
