La distrofia corneale di Lisch (LCD, recentemente chiamata anche Lisch epithelial corneal dystrophy: LECD) è una rara distrofia corneale superficiale caratterizzata dalla comparsa di microcisti grigie, a vortice o piumose nell’epitelio corneale. Fu descritta per la prima volta nel 1992 da Lisch et al. sull’American Journal of Ophthalmology come una nuova distrofia epiteliale corneale in cinque membri di una famiglia tedesca1).
Evoluzione della classificazione IC3D:
Modalità di trasmissione: Tradizionalmente considerata a trasmissione dominante legata all’X, il linkage a Xp22.3 è stato dimostrato nel 2000 da uno studio familiare di Lisch et al. con un LOD score di 4,59 (θ=0)2). L’assenza di trasmissione da maschio a maschio conferma ulteriormente l’ereditarietà legata all’X. Nel 2024, un ampio studio di Patterson et al. ha rivelato che il gene causale è MCOLN1 (codifica per la mucolipina-1) e che mutazioni eterozigoti con perdita di funzione causano la malattia3). MCOLN1 si trova normalmente sul cromosoma 19p13.2, ma si discute la possibilità che agisca attraverso uno pseudogene, una regione pseudoautosomica o un altro meccanismo regolatorio nella regione di linkage (Xp22.3). Mutazioni bialleliche (omozigoti o eterozigoti composte) di MCOLN1 causano un’altra malattia, la mucolipidosi di tipo IV (MLIV)3).
Si ritiene che l’esordio della LCD avvenga nell’infanzia, ma la maggior parte dei casi riportati riguarda adulti. Le lesioni progrediscono lentamente e in molti pazienti non diventano clinicamente evidenti fino all’età adulta. L’età alla presentazione varia dai 20 ai 70 anni. Nello studio di Patterson et al., varianti rare eterozigoti di MCOLN1 sono state identificate in 23 dei 27 pazienti (circa l’85%) con diagnosi di LECD3).
Il sintomo principale è una visione offuscata progressiva e indolore non correggibile con occhiali1). È stata riportata anche diplopia monoculare. Se le lesioni non coinvolgono l’asse visivo, il paziente può essere asintomatico e la scoperta è accidentale. Le erosioni epiteliali corneali sono generalmente assenti e l’assenza di dolore oculare è caratteristica, distinguendola clinicamente dalla distrofia corneale di Meesmann1,2).
Reperti alla lampada a fessura
Microcisti grigie: lesioni epiteliali corneali a forma di banda o clava
Pattern a vortice (whorled): le lesioni possono disporsi a vortice
Pattern piumoso (feathery): può presentare un aspetto soffice e piumoso
Colorazione: non si colora con fluoresceina né con rosa bengala
Reperti di esami speciali
Retroilluminazione: si osservano chiaramente densi aggregati di microcisti epiteliali trasparenti
Tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (OCT): lo spessore corneale è normale, lo stroma non è coinvolto e si osserva iperriflettività epiteliale
Microscopia confocale: secondo Kurbanyan et al., nelle cellule epiteliali colpite si osserva iperriflettività citoplasmatica perinucleare e iporiflettività nucleare, ed è stato confermato anche il coinvolgimento della regione limbare9)
Topografia corneale: può mostrare reperti normali
L’insorgenza unilaterale è riportata come più comune, ma è possibile un coinvolgimento bilaterale. Anche se entrambi gli occhi sono colpiti, se l’asse visivo è coinvolto solo in un occhio, si manifesta solo una riduzione unilaterale della vista.
Gene causale (identificato nel 2024):
Modalità di trasmissione:
Fattori di rischio:
Non ci sono complicanze sistemiche costantemente osservate e non vengono riconosciuti fattori fisici che suggeriscano un meccanismo meccanico. Esistono prove che le cellule anomale responsabili dei difetti epiteliali originano dal limbo 9).
La diagnosi di LCD si basa sulla combinazione di reperti caratteristici alla lampada a fessura e reperti istopatologici.
Punti chiave della diagnosi:
Esami complementari:
Diagnosi differenziale:
| Malattia differenziale | Punti chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|
| Distrofia corneale di Meesmann | Autosomico dominante, simmetrico diffuso, dolore oculare presente |
| Malattia di Fabry | Sempre bilaterale simmetrico, cornea verticillata |
| De-epitelizzazione indotta da LC | Miglioramento dopo sospensione delle LC |
La diagnosi differenziale più importante è con la distrofia corneale di Meesmann. Meesmann è una malattia autosomica dominante dovuta a mutazioni dei geni KRT3/KRT12, e le lesioni sono bilaterali simmetriche e diffuse. La LCD si presenta con lesioni asimmetriche e dense, e di solito non è accompagnata da dolore oculare, il che la differenzia1,2). Lisch et al. (2000) hanno stabilito mediante analisi di linkage che Meesmann (KRT12/KRT3 su 17q12 e 12q13) e LCD (Xp22.3) sono malattie geneticamente distinte2).
La distrofia corneale di Meesmann è autosomica dominante (mutazioni dei geni KRT3/KRT12), mentre la LCD è X-linked dominante (Xp22.3). Le lesioni di Meesmann sono bilaterali, simmetriche e diffuse, mentre la LCD presenta aggregati asimmetrici e densi. Inoltre, in Meesmann sono frequenti dolori oculari dovuti a erosioni epiteliali corneali, mentre la LCD di solito non provoca dolore oculare.
La LCD è estremamente rara e tutti i trattamenti si basano su segnalazioni di casi.
Trattamento conservativo
Lenti a contatto : L’uso di lenti a contatto rigide e morbide ha mostrato una riduzione delle lesioni e un miglioramento dell’acuità visiva1). Tuttavia, l’interruzione dell’uso può peggiorare le lesioni.
Osservazione : Se la lesione non interessa l’asse visivo o il deficit visivo è lieve, si procede con l’osservazione.
Trattamento chirurgico
Debridement epiteliale : Opzione di prima linea minimamente invasiva. Determina la scomparsa della lesione per almeno 6 mesi, ma il tasso di recidiva è elevato.
Epiteliectomia + cauterizzazione limbare : Tuteja & Lockington (2025) hanno riportato un trattamento definitivo che combina l’epiteliectomia corneale graduale con la resezione mirata e cauterizzazione di una piccola area limbare7).
PRK + mitomicina C : Wessel et al. (2011) hanno riportato buoni risultati con PRK e mitomicina C 0,02% adiuvante. Adatto a pazienti che desiderano anche la correzione refrattiva6).
5-fluorouracile (5-FU) collirio topico : Amer et al. (2023) hanno riportato la regressione delle lesioni con collirio a base di 5-FU nei casi di recidiva8).
Autotrapianto limbare : Indicato nei casi resistenti ad altri trattamenti. Esistono segnalazioni di successo nella prevenzione delle recidive5).
Approccio graduale nella scelta terapeutica :
L’uso di lenti a contatto rigide e morbide è stato riportato in diversi casi come in grado di ridurre le lesioni e migliorare la vista. Tuttavia, la sospensione dell’uso delle lenti a contatto porta a un peggioramento delle lesioni, quindi non si tratta di un trattamento curativo. Sono stati segnalati casi di LCD anche in pazienti che usano lenti a contatto quotidianamente, quindi l’effetto protettivo non è completo.
Il debridement epiteliale è associato a un tasso di recidiva relativamente alto. La combinazione di escissione epiteliale e cauterizzazione limbale ha mostrato assenza di recidiva a 2 anni in alcuni rapporti, e anche il trapianto limbale autologo ha prevenuto con successo la recidiva in alcuni casi, ma tutti si basano su un numero limitato di casi. I dati sulla prevenzione a lungo termine delle recidive sono ancora insufficienti, quindi è importante un follow-up regolare.
L’essenza della patologia della LCD è una vacuolizzazione citoplasmatica estesa delle cellule epiteliali corneali.
Risultati istopatologici:
Risultati al microscopio elettronico:
Relazione con il limbo:
Aploinsufficienza di MCOLN1 e formazione di vacuoli : La mucolipina-1 codificata da MCOLN1 è un canale cationico di membrana lisosomiale (TRPML1) coinvolto nella funzione lisosomiale, nell’autofagia e nel traffico endosomiale. Nella LECD, si ritiene che l’aploinsufficienza dovuta a perdita di funzione eterozigote causi una riduzione parziale della funzione lisosomiale e vacuolizzazione nelle cellule epiteliali corneali3). D’altra parte, le mutazioni bialleliche portano a un fenotipo sistemico più grave, la MLIV, suggerendo una patologia molecolare dose-dipendente3).
Dalla prima descrizione della LCD/LECD nel 1992, la ricerca è stata limitata a causa del basso numero di casi, ma negli anni 2020 si sono verificati importanti progressi.
Identificazione del gene causale (2024) : Patterson et al., mediante sequenziamento dell’esoma e del genoma di una coorte multicentrica multinazionale (27 casi / 17 famiglie), hanno identificato mutazioni eterozigoti con perdita di funzione di MCOLN1 come causa principale della LECD3). Ciò ha portato alla riclassificazione di questa malattia in categoria 1 (gene e proteina noti) nell’IC3D Edition 3 (2024)4).
Sviluppo di trattamenti :
Sfide future :
Lisch W, Steuhl KP, Lisch C, Weidle EG, Emmig CT, Cohen KL, Perry HD. A new, band-shaped and whorled microcystic dystrophy of the corneal epithelium. Am J Ophthalmol. 1992;114(1):35-44. PMID: 1621784.
Lisch W, Büttner A, Oeffner F, Böddeker I, Engel H, Lisch C, Ziegler A, Grzeschik KH. Lisch corneal dystrophy is genetically distinct from Meesmann corneal dystrophy and maps to xp22.3. Am J Ophthalmol. 2000;130(4):461-468. PMID: 11024418.
Patterson K, Chong JX, Chung DD, Lisch W, Karp CL, Dreisler E, Lockington D, Rohrbach JM, Garczarczyk-Asim D, Müller T, Tuft SJ, Skalicka P, Wilnai Y, Samra NN, Ibrahim A, Mandel H, Davidson AE, Liskova P, Aldave AJ, Bamshad MJ, Janecke AR. Lisch Epithelial Corneal Dystrophy Is Caused by Heterozygous Loss-of-Function Variants in MCOLN1. Am J Ophthalmol. 2024;258:183-195. PMID: 37972748.
Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, Busin M, Kivelä TT, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414.
Alvarez-Fischer M, Alvarez de Toledo J, Barraquer RI. Lisch corneal dystrophy. Cornea. 2005;24(4):494-495. PMID: 15829814.
Wessel MM, Sarkar JS, Jakobiec FA, Dang N, Bhat P, Michaud N, Starr CE. Treatment of Lisch corneal dystrophy with photorefractive keratectomy and mitomycin C. Cornea. 2011;30(4):481-485. PMID: 21045666.
Tuteja SY, Lockington D. Definitive Treatment of Lisch Epithelial Corneal Dystrophy via Staged Keratectomy and Targeted Minor Limbal Excision With Cautery. Cornea. 2025;44(3):383-386. PMID: 39774538.
Amer MM, Arze K, Galor A, Sayegh Y, Dubovy SS, Karp CL. Recurrent Lisch Epithelial Corneal Dystrophy Treated With 5-Fluorouracil: A Case Report and Review of the Literature. Cornea. 2023;42(5):645-647. PMID: 36533990.
Kurbanyan K, Sejpal KD, Aldave AJ, Deng SX. In vivo confocal microscopic findings in Lisch corneal dystrophy. Cornea. 2012;31(4):437-441. PMID: 22222997.
