Melanose Adquirida Primária (primary acquired melanosis, PAM) é uma lesão adquirida da conjuntiva caracterizada por pigmentação acastanhada-escura em placas devido à proliferação anormal de melanócitos. Pode ocorrer em qualquer parte da conjuntiva. Ao contrário do nevo, é uma lesão pigmentar plana sem elevação.
Além da PAM primária sem causa aparente, a pigmentação também pode ocorrer devido a inflamação crônica como doenças alérgicas, irritação por cosméticos ou produtos químicos, ou após cirurgia (melanose secundária). PAM refere-se à lesão primária sem essas causas secundárias.
A PAM em si não é necessariamente maligna. PAM sem atipia é benigna com baixo risco de transformação maligna. Já a PAM com atipia é uma lesão pré-cancerosa que se transforma em melanoma maligno da conjuntiva em cerca de 25-50% dos casos. É importante confirmar a presença ou ausência de atipia por biópsia.
A PAM é classificada em dois grandes grupos com base na presença ou ausência de atipia histológica. Recentemente, também é chamada de lesão melanocítica intraepitelial conjuntival (conjunctival melanocytic intraepithelial lesion, C-MIL), e foi reorganizada na classificação da OMS3).
| Classificação da PAM | C-MIL correspondente | Risco de transformação maligna |
|---|---|---|
| PAM sem atipia | C-MIL de baixo grau | Baixo (raramente se transforma) |
| PAM com atipia leve | C-MIL de grau moderado | Moderado |
| PAM com atipia grave | C-MIL de alto grau / melanoma in situ | Cerca de 25-50% |
Escore C-MIN 5 ou mais é considerado melanoma in situ e requer tratamento mais agressivo2).
Representa 11% de todas as lesões conjuntivais2). Ocorre mais frequentemente em brancos de meia-idade ou mais velhos, e é quase sempre unilateral. Cerca de 60-75% dos melanomas malignos da conjuntiva são precedidos por PAM, sendo considerada uma lesão pré-cancerosa importante. A incidência é menor em asiáticos em comparação com brancos.
Como uma evolução característica da PAM, existe o fenômeno “wax and wane” em que a pigmentação aumenta e diminui repetidamente2). Mesmo que a pigmentação se torne mais clara ou desapareça, a lesão em si não desapareceu. Se este ponto for negligenciado, há o risco de interpretar erroneamente como cura e negligenciar o acompanhamento.
Não. A PAM mostra ondas de aumento e diminuição chamadas “wax and wane”. Mesmo que a pigmentação clareie, a lesão não desapareceu e, patologicamente, a lesão frequentemente permanece. O mesmo ocorre após o tratamento com mitomicina C; após o desaparecimento da pigmentação, é necessário confirmar a erradicação com biópsia de mapeamento.
Se ocorrerem as seguintes alterações, consulte imediatamente um especialista e considere a biópsia:
A causa direta da PAM não é clara, mas baseia-se na proliferação anormal de melanócitos intraepiteliais. Diferente da melanose secundária (descrita adiante), ocorre sem um fator externo específico.
Lesões pigmentadas com as seguintes causas não são PAM, mas sim classificadas como melanose secundária:
A conjuntiva está diretamente exposta à radiação ultravioleta, portanto a exposição UV é considerada um fator de risco. Acredita-se que a maior incidência em brancos se deva à menor quantidade de melanina e ao menor efeito de filtro UV.
Primeiro, avalie detalhadamente a morfologia, cor, bordas e presença de elevação da lesão com a lâmpada de fenda. A eversão palpebral deve ser sempre realizada para verificar lesões no fórnice e na conjuntiva palpebral.
A OCT de segmento anterior pode avaliar a profundidade da lesão e sua limitação ao epitélio. A lesão aparece como uma lesão hiper-refletiva.
Como o PAM apresenta padrão “wax and wane”, a documentação fotográfica periódica desde a primeira consulta é a base do acompanhamento. As mudanças na distribuição do pigmento são rastreadas objetivamente.
É o padrão-ouro para o diagnóstico definitivo de PAM e determinação do plano de tratamento.
A Map biopsy (biópsia de mapeamento) é um procedimento de biópsia no qual lesões pigmentares da conjuntiva são coletadas sistematicamente de múltiplos locais. Ao mapear a distribuição da atipia em toda a lesão, a extensão e o grau de atipia podem ser determinados com precisão. A presença e o grau de atipia são as informações mais importantes para decidir o plano de tratamento (observação ou excisão).
A avaliação de marcadores por imuno-histoquímica é útil para o diagnóstico definitivo e diferenciação entre benigno e maligno3).
| Marcador | Significado | Observações |
|---|---|---|
| PRAME | Marcador mais forte de malignidade | Positivo em PAM with atypia / melanoma1) |
| Ki-67 | Índice de proliferação | Valor elevado sugere malignidade |
| p16 | Supressor tumoral | Perda sugere malignidade1) |
| S100, SOX10, HMB45 | Comum a melanócitos | Não pode ser usado para diferenciar benigno de maligno |
A conduta para PAM é determinada pela presença e grau de atipia histológica.
PAM sem atipia
Conduta: observação.
Conteúdo: Continuar com exames regulares de lâmpada de fenda e registro fotográfico.
Frequência: Recomenda-se consulta a cada 3-6 meses.
Consideração de excisão: Se houver problemas estéticos ou alterações durante o acompanhamento, realizar excisão e exame anatomopatológico.
PAM com atipia
Conduta: Intervenção terapêutica ativa.
Atipia leve: Excisão ± criocoagulação.
Atipia grave (melanoma in situ): Excisão ampla + criocoagulação + terapia tópica com MMC.
Comum: Acompanhamento regular em todos os casos (detecção precoce de transformação maligna).
A quimioterapia tópica é realizada para PAM com atipia comprovada histologicamente.
Como alternativa à mitomicina C, utiliza-se a administração tópica de IFNα-2b. Sua vantagem sobre a MMC é que não causa dano às células-tronco limbais.
Não necessariamente. Se for PAM sem atipia, o acompanhamento regular é a conduta básica. Por outro lado, PAM com atipia é uma lesão pré-cancerosa, portanto, recomenda-se tratamento ativo como excisão ou quimioterapia tópica. O procedimento padrão é determinar a presença de atipia por biópsia antes de decidir o plano de tratamento.
A essência da PAM é a proliferação anormal de melanócitos dentro do epitélio conjuntival. O estágio sem invasão do tecido subepitelial é chamado de lesão “intraepitelial”, e quando ocorre invasão, é diagnosticado como melanoma maligno.
No conceito moderno, a PAM é entendida como um espectro de lesões melanocíticas intraepiteliais conjuntivais (C-MIL) 3).
Melanose benigna → C-MIL de baixo grau → C-MIL de alto grau → melanoma in situ → melanoma invasivo
Existe esse espectro, e a PAM com atipia corresponde a C-MIL de grau médio a alto.
A mutação do promotor TERT (c.-124C>T) foi relatada como envolvida na transformação maligna de PAM com atipia 2). Essa mutação ativa a transcriptase reversa da telomerase, promovendo imortalização celular e transformação maligna. Também foi associada a uma alta carga mutacional tumoral.
O PAM representa cerca de 60-75% das origens do melanoma maligno conjuntival. Isso indica que o PAM pode progredir para melanoma maligno invasivo se não for tratado ou for negligenciado, confirmando a importância do diagnóstico precoce e do manejo adequado.
A padronização internacional do sistema de classificação C-MIL e da pontuação C-MIN está em andamento 3). Espera-se que isso melhore a reprodutibilidade diagnóstica entre patologistas e aumente a precisão da seleção de tratamento com base no grau de atipia.
Um painel imuno-histoquímico combinando marcadores como PRAME, p16 e Ki-67 está permitindo a reclassificação de lesões anteriormente consideradas “indeterminadas” 1). Isso pode permitir uma determinação mais precisa da necessidade e do momento da biópsia.
Tecnologias de monitoramento não invasivo usando OCT de segmento anterior e microscopia confocal in vivo estão sendo desenvolvidas. Espera-se que sejam um meio de avaliar a progressão do PAM em tempo real sem biópsia.
Eder et al. (2024) mostraram que, em 5 casos de lesões proliferativas melanocíticas conjuntivais atípicas de difícil avaliação por exame histológico convencional, a reclassificação foi possível usando um painel imuno-histoquímico (PRAME, p16, HMB45, Ki-67, etc.) e análise de FISH 1). A possibilidade de diferenciação benigno-maligno por perfil de microRNA também foi sugerida.
Pesquisas estão em andamento em perfil molecular, incluindo a mutação do promotor TERT, para prever individualmente o risco de transformação do PAM em melanoma 2). Estratégias de tratamento personalizadas com base na avaliação de risco molecular devem se tornar possíveis no futuro.
