PAM بدون آتیپی
استراتژی: پیگیری.
محتوا: ادامه معاینات منظم با لامپ شکاف (اسلیت لمپ) و ثبت عکس.
تکرار: مراجعه هر ۳ تا ۶ ماه توصیه میشود.
در نظر گرفتن برداشتن: در صورت وجود مشکلات زیبایی یا تغییر در طول دوره، برداشتن و بررسی آسیبشناسی انجام شود.
ملانوز اولیه اکتسابی (PAM)
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”۱. ملانوز اولیه اکتسابی (PAM) چیست؟
Section titled “۱. ملانوز اولیه اکتسابی (PAM) چیست؟”ملانوز اولیه اکتسابی (primary acquired melanosis, PAM) یک ضایعه ملتحمهای اکتسابی است که به دلیل تکثیر غیرطبیعی ملانوسیتها به صورت لکههای قهوهای-سیاه رنگدانهای ظاهر میشود. میتواند در هر ناحیه از ملتحمه رخ دهد. برخلاف خال (nevus)، یک ضایعه رنگدانهای مسطح و بدون برجستگی است.
علاوه بر ملانوز اولیه اکتسابی بدون علت مشخص، ممکن است رنگدانه در اثر التهاب مزمن مانند بیماریهای آلرژیک، تحریک ناشی از لوازم آرایشی یا مواد شیمیایی، یا پس از جراحی ایجاد شود (ملانوز ثانویه). PAM به ضایعات اولیه بدون این علل ثانویه اطلاق میشود.
Q
آیا PAM سرطان است؟
A
PAM لزوماً بدخیم نیست. PAM بدون آتیپی (خوشخیم) خطر تبدیل بدخیم کمی دارد. در مقابل، PAM با آتیپی یک ضایعه پیشسرطانی است که حدود ۲۵ تا ۵۰ درصد موارد به ملانوم بدخیم ملتحمه تبدیل میشود. تأیید وجود آتیپی با بیوپسی مهم است.
طبقهبندی پاتولوژیک PAM
Section titled “طبقهبندی پاتولوژیک PAM”PAM بر اساس وجود آتیپی بافتی به دو گروه اصلی تقسیم میشود. اخیراً به عنوان ضایعه ملانوسیتی داخل اپیتلیال ملتحمه (conjunctival melanocytic intraepithelial lesion, C-MIL) نیز نامیده میشود و در طبقهبندی WHO بازبینی شده است 3).
| طبقهبندی PAM | C-MIL معادل | خطر تبدیل بدخیم |
|---|---|---|
| PAM بدون آتیپی (بدون ناهنجاری) | C-MIL با درجه بدخیمی پایین | پایین (به ندرت تبدیل میشود) |
| PAM با آتیپی خفیف | C-MIL با درجه بدخیمی متوسط | متوسط |
| PAM با آتیپی شدید | C-MIL با درجه بدخیمی بالا / ملانوم درجا | حدود 25 تا 50٪ |
نمره C-MIN 5 یا بالاتر به عنوان ملانوم درجا در نظر گرفته میشود و نیاز به درمان تهاجمیتری دارد2).
همهگیرشناسی
Section titled “همهگیرشناسی”11٪ از کل ضایعات ملتحمه را تشکیل میدهد2). بیشتر در سفیدپوستان میانسال و مسن رخ میدهد و تقریباً همیشه یکطرفه است. حدود 60 تا 75٪ از ملانوم بدخیم ملتحمه از PAM به عنوان ضایعه پیشساز ایجاد میشود، بنابراین به عنوان یک ضایعه پیشسرطانی اهمیت ویژهای دارد. در آسیاییها نسبت به سفیدپوستان شیوع کمتری دارد.
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”
Kocaturk T, et al. Anterior segment photography of conjunctival pigmented lesions according to histological classification. Sci Rep. 2019;9:18204. Figure 2. PMCID: PMC6890774. License: CC BY.
عکس بخش قدامی چشم از ضایعات رنگدانهدار ملتحمه بر اساس طبقهبندی بافتشناسی. در D و E PAM بدون آتیپی (رنگدانههای مسطح قهوهای روشن تا تیره به صورت لکهای) و در F تصویر بالینی PAM با آتیپی همراه با ناهنجاری نشان داده شده است. این تصاویر با شکل و طبقهبندی ناهنجاری ملانوزیس اکتسابی اولیه که در بخش «2. علائم اصلی و یافتههای بالینی» بحث شده است، مطابقت دارد.
علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”- ظهور یا افزایش ضایعات رنگدانهای ملتحمه
- در بسیاری از موارد، بدون علامت باقی میماند
- اغلب مشکلات زیبایی انگیزه مراجعه به پزشک است
یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)
Section titled “یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)”- شکل رنگدانهگذاری: رنگدانهگذاری لکهای از قهوهای روشن تا تیره. طیف رنگی متنوعی دارد.
- وجود برجستگی: مسطح و بدون برجستگی. این نکته مهمی برای افتراق از خال و ملانوم است.
- توزیع: میتواند در هر ناحیه از ملتحمه رخ دهد. ممکن است به صورت پیوسته یا ناپیوسته گسترش یابد.
- یکطرفه بودن: معمولاً یکطرفه بروز میکند.
- برگرداندن پلک: از آنجا که ضایعات ممکن است در فورنیکس یا ملتحمه پلکی پنهان شوند، ارزیابی با برگرداندن پلک ضروری است.
درباره «wax and wane»
Section titled “درباره «wax and wane»”یکی از سیرهای مشخص PAM، پدیده «wax and wane» است که در آن رنگدانهگذاری به طور مکرر افزایش و کاهش مییابد2). حتی اگر رنگدانه روشن یا ناپدید شود، به این معنی نیست که ضایعه از بین رفته است. اگر این نکته نادیده گرفته شود، خطر اشتباه در بهبودی و غفلت از پیگیری وجود دارد.
Q
آیا روشن شدن رنگدانه به معنای بهبودی است؟
A
خیر. PAM امواج افزایش و کاهشی به نام «wax and wane» نشان میدهد. حتی اگر رنگدانه روشن شود، ضایعه از بین نرفته و اغلب از نظر پاتولوژیک باقی میماند. پس از درمان با میتومایسین C نیز همین طور است و پس از ناپدید شدن رنگدانه، باید با بیوپسی نقشهبرداری ریشهکنی تأیید شود.
یافتههای حاکی از بدخیمی
Section titled “یافتههای حاکی از بدخیمی”در صورت بروز تغییرات زیر، سریعاً به پزشک متخصص مراجعه کرده و بیوپسی را مد نظر قرار دهید:
- گسترش سریع
- ایجاد برجستگی (ندول) در ضایعهای که قبلاً مسطح بود
- ظهور عروق توموری (feeder vessels)
3. علل و عوامل خطر
Section titled “3. علل و عوامل خطر”علل PAM
Section titled “علل PAM”علت مستقیم بروز PAM مشخص نیست، اما تکثیر غیرطبیعی ملانوسیتها در داخل اپیتلیوم زمینهساز آن است. برخلاف ملانوز ثانویه (که در ادامه توضیح داده میشود)، بدون عامل خارجی خاصی رخ میدهد.
عوامل خطر تبدیل بدخیم
Section titled “عوامل خطر تبدیل بدخیم”- آتیپی هیستولوژیک: PAM with atypia بزرگترین عامل خطر است. به ویژه در آتیپی شدید (نمره C-MIN 5 یا بالاتر) میزان تبدیل بدخیم بالا است.
- وسعت ضایعه: ضایعات گستردهتر ممکن است خطر بیشتری داشته باشند.
- جهش پروموتر TERT: در PAM با آتیپی متوسط تا شدید تشخیص داده میشود و نشاندهنده ماهیت ملانوم درجا (melanoma in situ) است2).
تشخیص افتراقی از ملانوز ثانویه
Section titled “تشخیص افتراقی از ملانوز ثانویه”ضایعات رنگدانهای با عوامل زیر PAM نیستند و به عنوان ملانوز ثانویه طبقهبندی میشوند:
- التهاب مزمن ناشی از بیماریهای آلرژیک
- تحریک ناشی از لوازم آرایشی و مواد شیمیایی
- رنگدانه پس از جراحی
- رنگدانه ناشی از دارو
ارتباط با اشعه فرابنفش
Section titled “ارتباط با اشعه فرابنفش”ملتحمه به طور مستقیم در معرض اشعه فرابنفش قرار دارد، بنابراین قرار گرفتن در معرض اشعه فرابنفش یکی از عوامل خطر در نظر گرفته میشود. دلیل شیوع بیشتر در سفیدپوستان این است که میزان ملانین کم است و اثر فیلتر کنندگی اشعه فرابنفش اندک است.
4. تشخیص و روشهای معاینه
Section titled “4. تشخیص و روشهای معاینه”معاینه با لامپ شکاف
Section titled “معاینه با لامپ شکاف”ابتدا با لامپ شکاف، شکل، رنگ، مرز و وجود برجستگی ضایعه به طور دقیق ارزیابی میشود. حتماً پلک را برگردانده و ضایعات فورنیکس و ملتحمه پلکی را بررسی کنید.
توموگرافی انسجام نوری بخش قدامی (AS-OCT)
Section titled “توموگرافی انسجام نوری بخش قدامی (AS-OCT)”OCT بخش قدامی میتواند عمق ضایعه و محدودیت داخل اپیتلیالی را ارزیابی کند. به عنوان یک ضایعه با بازتاب بالا تصویر میشود.
ثبت عکس
Section titled “ثبت عکس”از آنجایی که PAM الگوی «wax and wane» را نشان میدهد، ثبت منظم عکس از زمان اولین ویزیت اساس پیگیری است. تغییرات در توزیع رنگدانه به طور عینی دنبال میشود.
بیوپسی نقشهبرداری (Map biopsy)
Section titled “بیوپسی نقشهبرداری (Map biopsy)”استاندارد طلایی برای تشخیص قطعی PAM و تعیین برنامه درمانی است.
Q
Map biopsy (بیوپسی نقشهبرداری) چه نوع آزمایشی است؟
A
Map biopsy (بیوپسی نقشهبرداری) یک روش بیوپسی است که در آن ضایعات رنگدانهای ملتحمه از چندین ناحیه به طور سیستماتیک نمونهبرداری میشود. با نقشهبرداری از توزیع آتیپی در سراسر ضایعه، میتوان دامنه و درجه آتیپی را به دقت تعیین کرد. وجود و درجه آتیپی مهمترین اطلاعات برای تعیین برنامه درمانی (پیگیری یا برداشتن) است.
یافتههای بافتشناسی
Section titled “یافتههای بافتشناسی”- PAM without atypia: تکثیر حداقل ملانوسیتها در لایه بازال اپیتلیوم
- PAM with atypia: کانونهای منفرد/همجوش ملانوسیتهای آتیپیک، گسترش پاژهتویید، سلولهای غیرطبیعی بزرگ، هستکهای واضح، نسبت بالای هسته به سیتوپلاسم، شکلهای میتوزی
مارکرهای ایمونوهیستوشیمی
Section titled “مارکرهای ایمونوهیستوشیمی”ارزیابی مارکرها با ایمونوهیستوشیمی برای تشخیص قطعی و تمایز بین خوشخیمی و بدخیمی مفید است3).
| مارکر | اهمیت | توضیحات |
|---|---|---|
| PRAME | قویترین مارکر بدخیمی | در PAM with atypia / ملانوم مثبت است1) |
| Ki-67 | شاخص تکثیر | مقادیر بالا نشاندهنده بدخیمی است |
| p16 | سرکوب تومور | از دست رفتن نشاندهنده بدخیمی است1) |
| S100, SOX10, HMB45 | مشترک در رده ملانوسیتی | برای تمایز خوشخیمی و بدخیمی قابل استفاده نیست |
تشخیص افتراقی
Section titled “تشخیص افتراقی”- خال ملتحمه: برجسته، همراه با کیستهای محصور تاپیوکا مانند. مادرزادی تا شروع در سنین پایین.
- ملانوم بدخیم ملتحمه: برجستگی و تشکیل ندول، عروق توموری. تمایل به رشد سریع.
- ملانوز ثانویه: علت مشخص مانند التهاب، دارو، لوازم آرایشی.
- پیگمانتاسیون نژادی: دوطرفه و متقارن. توزیع مشخص در لیمبوس و ملتحمه بولبار.
5. روشهای درمان استاندارد
Section titled “5. روشهای درمان استاندارد”استراتژی درمان PAM بر اساس وجود و درجه آتیپی هیستولوژیک تعیین میشود.
PAM with atypia
رویکرد: مداخله درمانی فعال.
آتیپی خفیف: برداشتن ± کرایوتراپی (سرما درمانی).
آتیپی شدید (ملانوم درجا): برداشتن وسیع + کرایوتراپی + درمان موضعی با MMC.
مشترک: پیگیری منظم در همه موارد (تشخیص زودهنگام تبدیل بدخیم).
- برداشتن: برداشتن شامل ناحیه مشکوک انجام میشود. برای تشخیص بدخیمی، بررسی آسیبشناسی انجام میشود.
- کرایوتراپی: با روش انجماد دوگانه در لبه و کف برداشت اضافه میشود تا خطر ضایعه باقیمانده کاهش یابد.
شیمیدرمانی موضعی با میتومایسین C (MMC)
Section titled “شیمیدرمانی موضعی با میتومایسین C (MMC)”برای PAM with atypia اثبات شده از نظر بافتشناسی، شیمیدرمانی موضعی انجام میشود.
- اندیکاسیون: فقط ضایعات محدود به اپیتلیوم (برای ملانوم مهاجم مناسب نیست)
- پروتکل: قطره چشمی میتومایسین C ۰.۰۲٪، ۵ بار در روز به مدت ۱ هفته، در چند دوره انجام میشود2)
- نکات احتیاطی: عوارض جانبی شامل آسیب سلولهای بنیادی لیمبوس (تا ۱۲%)، تنگی نقطه اشکی، و آب مروارید میباشد.
اینترفرون آلفا-۲b (IFNα-۲b)
Section titled “اینترفرون آلفا-۲b (IFNα-۲b)”به عنوان جایگزین میتومایسین C، از تجویز موضعی IFNα-۲b استفاده میشود. مزیت آن نسبت به MMC عدم ایجاد آسیب سلولهای بنیادی لیمبوس است.
Q
آیا پس از تشخیص PAM بلافاصله نیاز به جراحی است؟
A
لزوماً اینطور نیست. اگر PAM بدون آتیپی باشد، پیگیری منظم اساس کار است. از سوی دیگر، PAM همراه با آتیپی یک ضایعه پیشسرطانی است و درمان فعال مانند برداشتن یا شیمیدرمانی موضعی توصیه میشود. روش استاندارد این است که پس از تأیید وجود یا عدم وجود آتیپی با بیوپسی، تصمیم درمانی گرفته شود.
۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز
Section titled “۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز”تکثیر غیرطبیعی ملانوسیتها در داخل اپیتلیوم
Section titled “تکثیر غیرطبیعی ملانوسیتها در داخل اپیتلیوم”ماهیت PAM، تکثیر غیرطبیعی ملانوسیتها در داخل اپیتلیوم ملتحمه است. مرحلهای که تهاجم به بافت زیر اپیتلیوم وجود ندارد، ضایعه «درون اپیتلیومی» نامیده میشود و هنگامی که تهاجم رخ دهد، ملانوم بدخیم تشخیص داده میشود.
طیف C-MIL
Section titled “طیف C-MIL”در مفهوم مدرن، PAM به عنوان طیفی به نام C-MIL (ضایعه ملانوسیتی درون اپیتلیومی ملتحمه) درک میشود 3).
ملانوز خوشخیم ← C-MIL با درجه پایین ← C-MIL با درجه بالا ← ملانوم درجا ← ملانوم مهاجم
این طیف وجود دارد و PAM همراه با آتیپی معادل C-MIL با درجه متوسط تا بالا است.
مکانیسمهای مولکولی تبدیل بدخیم
Section titled “مکانیسمهای مولکولی تبدیل بدخیم”گزارش شده است که جهش پروموتر TERT (c.-124C>T) در تبدیل بدخیم از PAM with atypia نقش دارد 2). این جهش منجر به فعال شدن تلومراز ترانس کریپتاز معکوس شده و باعث جاودانگی سلولی و تبدیل بدخیم میشود. همچنین با بار جهش توموری بالا مرتبط است.
رابطه با ملانوم بدخیم ملتحمه
Section titled “رابطه با ملانوم بدخیم ملتحمه”PAM حدود 60 تا 75 درصد از موارد منشأ ملانوم بدخیم ملتحمه را تشکیل میدهد. این نشان میدهد که در صورت نادیده گرفته شدن یا عدم درمان، PAM میتواند به ملانوم بدخیم تهاجمی تبدیل شود و اهمیت تشخیص زودهنگام و مدیریت مناسب را تأیید میکند.
7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده”استانداردسازی طبقهبندی C-MIL
Section titled “استانداردسازی طبقهبندی C-MIL”استانداردسازی بینالمللی سیستم طبقهبندی C-MIL و امتیازدهی C-MIN در حال پیشرفت است 3). انتظار میرود این امر تکرارپذیری تشخیصی بین آسیبشناسان را بهبود بخشد و دقت انتخاب درمان بر اساس درجه آتیپی را افزایش دهد.
ارزیابی غیرتهاجمی با ایمونوهیستوشیمی PRAME و سایر نشانگرها
Section titled “ارزیابی غیرتهاجمی با ایمونوهیستوشیمی PRAME و سایر نشانگرها”پانلهای ایمونوهیستوشیمی ترکیبی از نشانگرهایی مانند PRAME، p16 و Ki-67 امکان طبقهبندی مجدد ضایعاتی را که قبلاً «نامشخص» تلقی میشدند، فراهم میکنند 1). این امر میتواند به تعیین دقیقتر نیاز و زمان بیوپسی کمک کند.
OCT بخش قدامی و میکروسکوپ کانفوکال
Section titled “OCT بخش قدامی و میکروسکوپ کانفوکال”فناوریهای پایش غیرتهاجمی با استفاده از OCT بخش قدامی و میکروسکوپ کانفوکال زنده در حال توسعه هستند. این روشها به عنوان ابزاری برای ارزیابی بلادرنگ پیشرفت PAM بدون نیاز به بیوپسی امیدوارکننده هستند.
Eder و همکاران (2024) نشان دادند که در 5 مورد از ضایعات تکثیر ملانوسیت ملتحمه غیرمعمول که با بررسی بافتشناسی معمولی قابل ارزیابی نبودند، ترکیب پانل ایمونوهیستوشیمی (PRAME، p16، HMB45، Ki-67 و غیره) با آنالیز FISH امکان طبقهبندی مجدد را فراهم کرد 1). همچنین امکان تمایز خوشخیمی از بدخیمی با پروفایل microRNA مطرح شده است.
پروفایل مولکولی PAM
Section titled “پروفایل مولکولی PAM”تحقیقات در حال پیشرفت است تا با پروفایل مولکولی از جمله جهش پروموتر TERT، خطر تبدیل PAM به ملانوم را به صورت فردی پیشبینی کند 2). در آینده، استراتژیهای درمانی شخصیسازی شده بر اساس ارزیابی ریسک مولکولی امکانپذیر خواهد بود.
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Eder A, Milman T, Mudhar HS, et al. Unusual conjunctival melanocytic proliferations: report of five cases and review of the literature. Surv Ophthalmol. 2024; PMC12208716.
- Goemaere J, Lauwers N, de Keizer ROB, et al. Bone metastasis in a case of primary acquired melanosis with atypia resulting from conjunctival melanoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC9763362.
- Englisch CN, Berger T, Flockerzi F, et al. Conjunctival melanoma with pronounced central corneal invasion: one-year relapse free follow-up. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024; PMC11403272.