无异型性的PAM
策略：观察。
内容：继续进行定期的裂隙灯显微镜检查和照相记录。
频率：建议每3至6个月随访一次。
切除考虑：如果存在美容问题或随访期间出现变化，则进行切除和病理检查。
原发性获得性黑变病（PAM）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是原发性获得性黑色素沉着症（PAM）？
Section titled “1. 什么是原发性获得性黑色素沉着症（PAM）？”原发性获得性黑色素沉着症（primary acquired melanosis, PAM）是一种由黑色素细胞异常增生引起的后天性结膜病变，表现为斑片状黑褐色色素沉着。可发生于结膜的任何部位。与痣不同，其特征是平坦的色素病变，不隆起。
除了无明确原因的原发性获得性黑色素沉着症外，过敏性疾病等慢性炎症、化妆品或化学物质刺激、或手术后也可能出现色素沉着（继发性黑色素沉着症）。PAM指没有这些继发性原因的原发性病变。
Q
PAM是癌症吗？
A
PAM本身不一定是恶性的。无异型的PAM（无异型）是良性的，恶性转化风险低。而有异型的PAM（有异型）是癌前病变，约25-50%会转化为结膜恶性黑色素瘤。通过活检确认有无异型很重要。
PAM的病理学分类
Section titled “PAM的病理学分类”PAM根据组织学上是否有异型大致分为两类。近年来也被称为结膜黑色素细胞上皮内病变（C-MIL），并在WHO分类中进行了重新整理3)。
| PAM分类 | 对应的C-MIL | 恶性转化风险 |
|---|---|---|
| 无 atypia 的 PAM（无异型） | 低级别 C-MIL | 低（罕见转化） |
| 伴 atypia 的 PAM，轻度 | 中等级别 C-MIL | 中等 |
| 伴 atypia 的 PAM，重度 | 高级别 C-MIL / 原位黑色素瘤 | 约 25–50% |
C-MIN 评分 5 分或以上被视为原位黑色素瘤，需要更积极的治疗2)。
占所有结膜病变的 11%2)。最常见于中年及以上的白种人，几乎总是单侧。由于约 60–75% 的结膜恶性黑色素瘤起源于 PAM，因此它作为癌前病变尤为重要。与白种人相比，东亚人的发病率较低。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Kocaturk T, et al. Anterior segment photography of conjunctival pigmented lesions according to histological classification. Sci Rep. 2019;9:18204. Figure 2. PMCID: PMC6890774. License: CC BY.
按组织学分类的结膜色素性病变的前段照片。D 和 E 显示无 atypia 的 PAM（平坦的浅至深棕色斑片状色素沉着），F 显示伴 atypia 的 PAM 的临床外观。这些对应于“2. 主要症状和临床所见”部分讨论的原发性获得性黑色素沉着症的形态和异型分类。
- 结膜色素性病变的出现或增大
- 多数情况下无症状
- 美容问题常成为就诊动机
临床所见（医生检查时确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查时确认的所见）”- 色素沉着形态：淡褐色至深褐色的斑块状色素沉着。呈现多种色调。
- 有无隆起：平坦，无隆起。这是与痣和黑色素瘤的重要鉴别点。
- 分布：可发生于结膜的任何部位。可连续或非连续性地扩展。
- 单侧性：通常单侧发病。
- 眼睑翻转：病变可能隐藏于穹窿部或睑结膜，因此必须通过眼睑翻转进行评估。
关于“wax and wane”
Section titled “关于“wax and wane””PAM的特征性病程是色素沉着反复增减的“wax and wane”现象2)。即使色素变淡或消失，病变本身并未消失。忽视这一点可能会误认为已治愈而疏于随访。
Q
色素变淡是否意味着治愈？
A
不是。PAM呈现增减波动。即使色素变淡，病变并未消失，病理学上病变常仍存在。丝裂霉素C治疗后也是如此；色素消失后需通过定位活检确认根除。
提示恶变的所见
Section titled “提示恶变的所见”如果出现以下变化，请立即就诊专科医生，考虑进行活检：
- 快速扩大
- 原本平坦的病变出现隆起（结节形成）
- 出现肿瘤血管（滋养血管）
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”PAM的原因
Section titled “PAM的原因”PAM的直接发生原因尚不明确，但其基础是黑色素细胞在上皮内的异常增殖。与继发性黑变病（后述）不同，它没有特定的外因。
恶性转化的风险因素
Section titled “恶性转化的风险因素”- 组织学异型性：伴有异型性的PAM是最大的风险。特别是高度异型（C-MIN评分≥5）时，恶性转化率很高。
- 病变范围：病变范围越广，风险可能越高。
- TERT启动子突变：在PAM的中度至重度异型中检测到，提示具有原位黑色素瘤的特征2)。
与继发性黑变病的鉴别
Section titled “与继发性黑变病的鉴别”具有以下诱因的色素病变不属于PAM，而应区分为继发性黑变病：
- 慢性炎症，如过敏性疾病
- 化妆品或化学物质引起的刺激
- 手术后的色素沉着
- 药物性色素沉着
与紫外线的关系
Section titled “与紫外线的关系”结膜直接暴露于紫外线，因此紫外线暴露被认为是一个风险因素。在白种人中更常见的原因是黑色素较少，紫外线过滤效果较弱。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”裂隙灯显微镜检查
Section titled “裂隙灯显微镜检查”首先使用裂隙灯显微镜详细评估病变的形态、颜色、边界和是否有隆起。必须进行眼睑翻转，检查穹窿部和睑结膜的病变。
眼前节光学相干断层扫描（AS-OCT）
Section titled “眼前节光学相干断层扫描（AS-OCT）”眼前节OCT可以评估病变的深度以及是否局限于上皮内。表现为高反射性病变。
由于PAM表现出“时好时坏”，从初诊开始定期进行照片记录是随访的基础。客观追踪色素分布的变化。
地图活检（Mapping biopsy）
Section titled “地图活检（Mapping biopsy）”这是确诊PAM和确定治疗策略的金标准。
Q
什么是地图活检？
A
地图活检是一种从结膜色素病变的多个部位系统性地采集标本的活检技术。通过对整个病变的异型分布进行绘图，可以准确了解异型的范围和程度。异型的有无和程度是决定治疗方案（观察还是切除）的最重要信息。
- 无异型的原发性获得性黑变病（PAM without atypia）：上皮基底层极少量黑色素细胞增生
- 有异型的原发性获得性黑变病（PAM with atypia）：异型黑色素细胞的孤立或融合巢、派杰样播散、大型异常细胞、明显的核仁、高核质比、核分裂象
免疫组织化学标志物
Section titled “免疫组织化学标志物”通过免疫组织化学进行标志物评估有助于确诊和良恶性鉴别3)。
| 标志物 | 意义 | 备注 |
|---|---|---|
| PRAME | 最有力的恶性标志物 | 有异型的原发性获得性黑变病/黑色素瘤中阳性1) |
| Ki-67 | 增殖指数 | 高值提示恶性 |
| p16 | 肿瘤抑制 | 缺失提示恶性1) |
| S100, SOX10, HMB45 | 黑色素细胞共同标志物 | 不能区分良恶性 |
- 结膜痣：隆起，伴木薯样包涵囊肿。先天性至青年发病。
- 结膜恶性黑色素瘤：隆起/结节形成，有肿瘤血管。倾向于快速增大。
- 继发性黑变病：有明确的诱因，如炎症、药物或化妆品。
- 种族性色素沉着：双侧、对称。角膜缘和球结膜的典型分布。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”PAM的治疗策略取决于组织学异型性的有无及程度。
伴有非典型性的原发性获得性黑变病
策略：积极治疗干预。
轻度非典型性：切除 ± 冷冻凝固术。
重度非典型性（原位黑色素瘤）：广泛切除 + 冷冻凝固术 + MMC局部治疗。
共同点：所有病例均需定期随访（早期发现恶性转化）。
- 切除：进行包括可疑区域的切除。为鉴别恶性进行病理学检查。
- 冷冻凝固术：在切除边缘和基底采用双冻融技术追加治疗，以降低残留病变的风险。
丝裂霉素C（MMC）局部化疗
Section titled “丝裂霉素C（MMC）局部化疗”对组织学证实的伴有非典型性的原发性获得性黑变病进行局部化疗。
- 适应症：仅限于上皮内病变（不适用于浸润性黑色素瘤）。
- 方案：0.02%丝裂霉素C滴眼液，每日5次，持续1周，多个疗程2)
- 注意事项：副作用包括角膜缘干细胞缺乏（高达12%）、泪点狭窄和白内障。
干扰素α-2b（IFNα-2b）
Section titled “干扰素α-2b（IFNα-2b）”作为丝裂霉素C的替代选择，局部使用IFNα-2b。其优点是不会引起角膜缘干细胞缺乏。
Q
诊断为PAM后是否需要立即手术？
A
不一定。对于无异型的PAM，定期观察是基本方针。而对于有异型的PAM，由于是癌前病变，建议进行切除或局部化疗等积极治疗。标准流程是通过活检确认有无异型后再决定治疗方案。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”黑色素细胞的上皮内异常增殖
Section titled “黑色素细胞的上皮内异常增殖”PAM的本质是结膜上皮内黑色素细胞的异常增殖。未浸润上皮下组织的阶段称为“上皮内”病变，一旦发生浸润则诊断为恶性黑色素瘤。
C-MIL谱系
Section titled “C-MIL谱系”现代概念中，PAM被理解为称为C-MIL（结膜黑色素细胞上皮内病变）的谱系3)。
良性黑色素沉着 → 低级别C-MIL → 高级别C-MIL → 原位黑色素瘤 → 浸润性黑色素瘤
存在这一谱系，有异型的PAM对应于中至高级别C-MIL。
恶变的分子机制
Section titled “恶变的分子机制”据报道，PAM伴异型增生的恶性转化涉及TERT启动子突变（c.-124C>T）2)。该突变导致端粒酶逆转录酶激活，促进细胞永生化和恶性转化。此外，它还与高肿瘤突变负荷相关。
与结膜恶性黑色素瘤的关系
Section titled “与结膜恶性黑色素瘤的关系”PAM约占结膜恶性黑色素瘤起源的60-75%。这表明如果PAM被忽视或漏诊，可能进展为浸润性恶性黑色素瘤，强调了早期诊断和适当管理的重要性。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”C-MIL分类的标准化
Section titled “C-MIL分类的标准化”C-MIL分类系统和C-MIN评分的国际标准化正在推进中3)。这有望提高病理医生之间的诊断可重复性，并根据异型程度提高治疗选择的准确性。
利用PRAME等免疫组织化学进行无创评估
Section titled “利用PRAME等免疫组织化学进行无创评估”结合PRAME、p16、Ki-67等标志物的免疫组织化学面板，正在使以往被视为“不确定”的病变得以重新分类1)。这可能有助于更准确地判断活检的必要性和时机。
眼前段OCT和共聚焦显微镜
Section titled “眼前段OCT和共聚焦显微镜”利用眼前段OCT和活体共聚焦显微镜的无创监测技术正在开发中。它们有望作为无需活检即可实时评估PAM进展的手段。
Eder等人（2024）在5例常规组织学检查难以评估的非典型结膜黑色素细胞增生病变中，通过结合免疫组织化学面板（PRAME、p16、HMB45、Ki-67等）和FISH分析，实现了重新分类1)。microRNA分析用于鉴别良恶性病变的可能性也被提出。
PAM的分子谱分析
Section titled “PAM的分子谱分析”包括TERT启动子突变在内的分子谱分析研究正在推进，以个体化预测PAM向黑色素瘤转化的风险2)。未来有望实现基于分子风险评估的个体化治疗策略。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Eder A, Milman T, Mudhar HS, et al. Unusual conjunctival melanocytic proliferations: report of five cases and review of the literature. Surv Ophthalmol. 2024; PMC12208716.
- Goemaere J, Lauwers N, de Keizer ROB, et al. Bone metastasis in a case of primary acquired melanosis with atypia resulting from conjunctival melanoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC9763362.
- Englisch CN, Berger T, Flockerzi F, et al. Conjunctival melanoma with pronounced central corneal invasion: one-year relapse free follow-up. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024; PMC11403272.