Die primäre erworbene Melanose (PAM) ist eine erworbene Bindehautläsion, die durch eine fleckige schwarz-braune Pigmentierung aufgrund einer abnormen Vermehrung von Melanozyten gekennzeichnet ist. Sie kann an jeder Stelle der Bindehaut auftreten. Im Gegensatz zum Nävus ist sie eine flache pigmentierte Läsion ohne Erhebung.
Neben der primären erworbenen Melanose ohne spezifische Ursache kann es auch zu Pigmentablagerungen durch chronische Entzündungen (z. B. allergische Erkrankungen), Reizungen durch Kosmetika oder Chemikalien oder nach Operationen kommen (sekundäre Melanose). PAM bezeichnet die primäre Läsion ohne diese sekundären Ursachen.
PAM selbst ist nicht unbedingt bösartig. PAM ohne Atypien ist gutartig mit geringem Risiko einer malignen Transformation. PAM mit Atypien hingegen ist eine präkanzeröse Läsion, die sich in etwa 25–50 % der Fälle in ein malignes Melanom der Bindehaut umwandelt. Es ist wichtig, das Vorhandensein von Atypien durch eine Biopsie zu bestätigen.
PAM wird basierend auf dem Vorhandensein oder Fehlen histologischer Atypien in zwei Hauptgruppen eingeteilt. In letzter Zeit wird sie auch als konjunktivale melanozytäre intraepitheliale Läsion (C-MIL) bezeichnet und in der WHO-Klassifikation neu geordnet3).
| PAM-Klassifikation | Entsprechende C-MIL | Risiko der malignen Transformation |
|---|---|---|
| PAM ohne Atypie | Niedriggradiges C-MIL | Niedrig (selten Transformation) |
| PAM mit leichter Atypie | Mittelgradiges C-MIL | Mäßig |
| PAM mit schwerer Atypie | Hochgradiges C-MIL / Melanoma in situ | Etwa 25–50 % |
Ein C-MIN-Score von 5 oder höher wird als Melanoma in situ betrachtet und erfordert eine aggressivere Behandlung2).
Sie macht 11 % aller Bindehautläsionen aus2). Sie tritt am häufigsten bei Kaukasiern mittleren und höheren Alters auf und ist fast immer einseitig. Etwa 60–75 % der malignen Melanome der Bindehaut haben PAM als Vorläuferläsion, weshalb sie als präkanzeröse Läsion besonders wichtig ist. Bei Asiaten ist die Inzidenz niedriger als bei Kaukasiern.
Ein charakteristischer Verlauf der PAM ist das „Wax and Wane“-Phänomen, bei dem die Pigmentierung wiederholt zu- und abnimmt2). Auch wenn die Pigmentierung heller wird oder verschwindet, ist die Läsion selbst nicht verschwunden. Übersieht man diesen Punkt, besteht die Gefahr, fälschlicherweise von einer Heilung auszugehen und die Nachsorge zu vernachlässigen.
Nein. Die PAM zeigt Schwankungen, die als „Wax and Wane“ bezeichnet werden. Auch wenn die Pigmentierung heller wird, ist die Läsion nicht verschwunden, und pathologisch bleibt die Läsion oft bestehen. Nach einer Mitomycin-C-Behandlung ist es ähnlich; nach dem Verschwinden der Pigmentierung muss durch eine Mapping-Biopsie die Eradikation bestätigt werden.
Bei Auftreten der folgenden Veränderungen sollte umgehend ein Facharzt aufgesucht und eine Biopsie in Betracht gezogen werden:
Die direkte Ursache der PAM ist nicht eindeutig geklärt, aber eine abnormale Proliferation von Melanozyten im Epithel liegt zugrunde. Im Gegensatz zur sekundären Melanose (siehe unten) tritt sie ohne spezifische exogene Faktoren auf.
Pigmentierte Läsionen mit folgenden Ursachen sind keine PAM, sondern werden als sekundäre Melanose klassifiziert:
Die Bindehaut ist direkt ultravioletter Strahlung ausgesetzt, daher wird UV-Exposition als einer der Risikofaktoren angesehen. Der Grund, warum sie bei Weißen häufiger auftritt, ist, dass sie weniger Melanin haben und der UV-Filtereffekt geringer ist.
Zunächst wird mit einem Spaltlampenmikroskop die Morphologie, Farbe, Begrenzung und das Vorhandensein einer Erhebung der Läsion detailliert beurteilt. Das Augenlid muss unbedingt umgestülpt werden, um Läsionen im Fornix und in der Lidbindehaut zu untersuchen.
Die Vorderabschnitts-OCT kann die Eindringtiefe der Läsion und ihre Begrenzung auf das Epithel beurteilen. Sie stellt sich als hyperreflektive Läsion dar.
Da PAM ein „Kommen und Gehen“ (wax and wane) zeigt, ist eine regelmäßige Fotodokumentation ab dem ersten Besuch die Grundlage der Nachsorge. Damit werden Veränderungen der Pigmentverteilung objektiv verfolgt.
Dies ist der Goldstandard für die endgültige Diagnose von PAM und die Festlegung der Behandlungsstrategie.
Die Map-Biopsie (Mapping-Biopsie) ist eine Biopsietechnik, bei der systematisch Proben von pigmentierten Bindehautläsionen an mehreren Stellen entnommen werden. Durch die Kartierung der Atypieverteilung in der gesamten Läsion können Ausmaß und Grad der Atypie genau bestimmt werden. Das Vorhandensein und der Grad der Atypie sind die wichtigsten Informationen für die Therapieentscheidung (Beobachtung oder Resektion).
Die Beurteilung von Markern mittels Immunhistochemie ist für die endgültige Diagnose und die Unterscheidung zwischen gutartig und bösartig nützlich3).
| Marker | Bedeutung | Anmerkungen |
|---|---|---|
| PRAME | Stärkster Malignitätsmarker | Positiv bei PAM mit Atypie / Melanom1) |
| Ki-67 | Proliferationsindex | Hoher Wert deutet auf Malignität hin |
| p16 | Tumorsuppressor | Verlust deutet auf Malignität hin1) |
| S100, SOX10, HMB45 | Melanozytäre gemeinsame Marker | Nicht zur Unterscheidung gutartig/bösartig geeignet |
Die Behandlungsstrategie der PAM wird durch das Vorhandensein und den Grad der histologischen Atypie bestimmt.
PAM ohne Atypie
Strategie : Überwachung.
Inhalt : Regelmäßige Spaltlampenuntersuchungen und fotografische Dokumentation fortsetzen.
Häufigkeit : Kontrolluntersuchungen alle 3–6 Monate werden empfohlen.
Erwägung einer Exzision : Bei kosmetischen Problemen oder Veränderungen im Verlauf erfolgen Exzision und pathologische Untersuchung.
PAM mit Atypien
Strategie : Aktive therapeutische Intervention.
Leichte Atypien : Exzision ± Kryotherapie.
Schwere Atypien (Melanoma in situ) : Weite Exzision + Kryotherapie + MMC-Lokaltherapie.
Gemeinsam : Regelmäßige Nachsorge für alle Fälle (Früherkennung einer malignen Transformation).
Bei histologisch gesichertem PAM mit Atypien wird eine Lokalchemotherapie durchgeführt.
Als Alternative zu Mitomycin C wird die lokale Gabe von IFNα-2b eingesetzt. Der Vorteil gegenüber MMC ist, dass es keine Limbusstammzellinsuffizienz verursacht.
Nicht unbedingt. Bei PAM ohne Atypie ist eine regelmäßige Nachsorge die Grundlage. Bei PAM mit Atypie handelt es sich dagegen um eine Präkanzerose, daher wird eine aktive Behandlung wie Exzision oder lokale Chemotherapie empfohlen. Das Standardvorgehen ist, nach Bestätigung des Vorliegens einer Atypie durch Biopsie die Behandlungsstrategie festzulegen.
Das Wesen der PAM ist eine abnorme Proliferation von Melanozyten im Bindehautepithel. Das Stadium ohne Invasion des subepithelialen Gewebes wird als „intraepitheliale“ Läsion bezeichnet; bei Invasion wird ein malignes Melanom diagnostiziert.
Nach modernen Konzepten wird die PAM als ein Spektrum verstanden, das als C-MIL (konjunktivale melanozytäre intraepitheliale Läsion) bezeichnet wird 3).
Benigne Melanose → niedriggradige C-MIL → hochgradige C-MIL → Melanoma in situ → invasives Melanom
Es existiert ein Spektrum, und die PAM mit Atypie entspricht einer mittel- bis hochgradigen C-MIL.
Bei der malignen Transformation von PAM mit Atypien wird eine Beteiligung der TERT-Promotormutation (c.-124C>T) berichtet 2). Diese Mutation führt zur Aktivierung der Telomerase-Reverse-Transkriptase und fördert die Zellimmortalisierung und maligne Transformation. Es wurde auch ein Zusammenhang mit einer hohen Tumormutationslast gezeigt.
PAM macht etwa 60–75 % der Ursprünge des malignen Melanoms der Konjunktiva aus. Dies zeigt, dass unbehandeltes oder übersehenes PAM zu einem invasiven malignen Melanom fortschreiten kann, was die Bedeutung einer frühzeitigen Diagnose und angemessenen Behandlung unterstreicht.
Die internationale Standardisierung des C-MIL-Klassifikationssystems und des C-MIN-Scorings schreitet voran 3). Dadurch wird eine verbesserte diagnostische Reproduzierbarkeit zwischen Pathologen und eine höhere Genauigkeit der Therapieauswahl je nach Atypiegrad erwartet.
Durch immunhistochemische Panels mit Kombinationen von Markern wie PRAME, p16 und Ki-67 wird eine Reklassifikation von Läsionen möglich, die zuvor als „unbestimmt“ eingestuft wurden 1). Dies könnte eine genauere Bestimmung der Notwendigkeit und des Zeitpunkts einer Biopsie ermöglichen.
Die Entwicklung nicht-invasiver Überwachungstechniken mittels Vorderabschnitts-OCT und konfokaler In-vivo-Mikroskopie schreitet voran. Sie werden als Mittel zur Echtzeitbewertung des PAM-Fortschritts ohne Biopsie erwartet.
Eder et al. (2024) zeigten, dass bei 5 Fällen von atypischen konjunktivalen melanozytären Proliferationsläsionen, die mit der üblichen histologischen Untersuchung schwer zu beurteilen waren, eine Reklassifikation durch ein immunhistochemisches Panel (PRAME, p16, HMB45, Ki-67 etc.) in Kombination mit FISH-Analyse möglich war 1). Auch die Möglichkeit der Unterscheidung zwischen gutartig und bösartig durch microRNA-Profiling wurde angedeutet.
Durch molekulares Profiling, einschließlich der TERT-Promotormutation, wird die individuelle Vorhersage des Risikos einer Transformation von PAM zu Melanom erforscht 2). Zukünftig werden personalisierte Behandlungsstrategien auf der Grundlage einer molekularen Risikobewertung erwartet.
