Epitheliale Tumoren der Konjunktiva werden in zwei Kategorien eingeteilt: die konjunktivale intraepitheliale Neoplasie (CIN), bei der die Basalmembran intakt ist, und das invasive Plattenepithelkarzinom (SCC), bei dem der Tumor über die Basalmembran hinauswächst.
Die CIN wird weiter nach Schweregrad eingeteilt.
Milde CIN (Dysplasie): Die abnorme Proliferation ist auf einen Teil des Epithels beschränkt.
Schwere CIN (Carcinoma in situ): Die abnorme Proliferation erstreckt sich über die gesamte Epitheldicke, die Basalmembran bleibt jedoch intakt.
Invasives Plattenepithelkarzinom (SCC): Invasion über die Basalmembran hinaus in das subkonjunktivale Gewebe.
Das Konzept der okulären Oberflächen-Plattenepithelneoplasie (OSSN) wird ebenfalls häufig verwendet. Es ist ein Überbegriff für das Spektrum epithelialer Tumoren von der Dysplasie über die CIN bis zum invasiven SCC. Alle treten bevorzugt am Limbus (Hornhautrand) auf und breiten sich auf die angrenzende Hornhautoberfläche und die Bulbuskonjunktiva aus.
Die Inzidenz des konjunktivalen Plattenepithelkarzinoms variiert geografisch stark. Sie wird mit 0,02 bis 3,5 pro 100.000 Personen angegeben (Unterschiede je nach Breitengrad und UV-Exposition)1). 75 % der Patienten sind männlich, 75 % sind über 60 Jahre alt, und 75 % entstehen am Hornhautrand (Limbus)1).
In einer Serie von 771 nicht-melanozytären Bindehauttumoren von Shields et al. machten Plattenepithelneoplasien der Augenoberfläche 23 % (179 Fälle) aus und waren die häufigsten nicht-pigmentierten Tumoren1). Die weltweit altersstandardisierte Rate für Plattenepithelneoplasien der Augenoberfläche beträgt 0,26 pro 100.000 Personen pro Jahr, mit der höchsten Rate in Afrika (3,4 pro 100.000 Personen pro Jahr)1).
QWie häufig treten konjunktivale Epitheltumoren auf?
A
Die Inzidenz des Plattenepithelkarzinoms liegt zwischen 0,02 und 3,5 pro 100.000 Personen mit großen regionalen Unterschieden1). Die altersstandardisierte Rate für Plattenepithelneoplasien der Augenoberfläche beträgt weltweit durchschnittlich 0,26 pro 100.000 Personen pro Jahr, ist aber in Afrika mit 3,4 pro 100.000 Personen pro Jahr deutlich höher1).
Spaltlampenfoto einer gelatinösen und papillären Läsion einer korneokonjunktivalen intraepithelialen Neoplasie mit versorgenden Gefäßen
Ong SS, Vora GK, Gupta PK. Anterior Segment Imaging in Ocular Surface Squamous Neoplasia. J Ophthalmol. 2016;2016:5435092. Figure 1. PMCID: PMC5069377. DOI: 10.1155/2016/5435092. License: CC BY.
Spaltlampenfoto einer gelatinösen und papillären Läsion einer korneokonjunktivalen intraepithelialen Neoplasie mit charakteristischen versorgenden Gefäßen (Feeder-Gefäße). Entspricht der charakteristischen gelatinösen limbischen Läsion und den versorgenden Gefäßen der OSSN, die im Abschnitt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“ behandelt werden.
Rötung und Fremdkörpergefühl: häufigste Beschwerde
Sehverschlechterung: tritt auf, wenn die Läsion die Pupillenregion erreicht
Asymptomatisch: kann zufällig entdeckt werden
Rötung und Augenunbehagen: Die Symptome des konjunktivalen Plattenepithelkarzinoms sind unspezifisch, bei Beteiligung der Sehachse kommt es zu Sehstörungen1)
Konjunktivale intraepitheliale Neoplasie (CIN) zeigt sich als gestielte, leicht undurchsichtige, flache erhabene Läsion. Sie ist weiß bis blassrosa und weist ein abnormales Gefäßmuster auf, das als „Feuerwerk“ beschrieben wird.
Invasives Plattenepithelkarzinom (SCC) nimmt verschiedene Formen an.
Blumenkohlartige papillomatöse Läsion oder weiße erhabene Läsion mit unebener Oberfläche
Kann oberflächlich eine Leukoplakie durch Hyperkeratose aufweisen
Blassrosa bis rotrosa, gelatinöses, unregelmäßiges Aussehen
Es können Keratinablagerungen vorhanden sein
Die morphologischen Varianten der Läsionen und ihre klinische Bedeutung sind im Folgenden aufgeführt.
Gelatinös : häufigste Form
Leukoplakisch : spiegelt Hyperkeratose wider
Papillär/nodulär : mit aggressiverem histopathologischem Grad assoziiert1)
Nodulär-ulzerös : selten, aber starker Hinweis auf invasiven Tumor1)
Abnorm geschlängelte und dilatierte versorgende Gefäße auf dem Tumor : wichtiger Befund, der auf malignes Wachstum hindeutet1)
Erhabene Läsionen neigen zu höherer Malignität als flache Läsionen1). Prädilektionsstellen sind die Lidspalte und der Hornhautrand, die Lidbindehaut ist selten betroffen1).
QKann die konjunktivale intraepitheliale Neoplasie klinisch vom invasiven Plattenepithelkarzinom unterschieden werden?
A
Die klinische Unterscheidung zwischen konjunktivaler intraepithelialer Neoplasie und Plattenepithelkarzinom ist schwierig, und eine histopathologische Untersuchung ist für die endgültige Diagnose unerlässlich. Die hochauflösende optische Kohärenztomographie ist nützlich zur Unterscheidung invasiver und nicht-invasiver Formen1), aber die endgültige Diagnose erfolgt durch histologische Untersuchung.
UV-Exposition : größter Risikofaktor. Karzinogenesemechanismus über p53-Genmutation1)
Humane Papillomviren : Typ 16 und 18 werden als beteiligt angesehen1). Allerdings gibt es regionale Unterschiede und Kontroversen bezüglich des Zusammenhangs zwischen HPV und okulären Oberflächenplattenepithelneoplasien1)
Männliches Geschlecht, höheres Alter : Durchschnittsalter bei Diagnose 56 Jahre1)
Immunschwäche : hohe Inzidenz bei HIV/AIDS-Patienten. Verbunden mit hoher Prävalenz bei jungen Frauen in Afrika
Xeroderma pigmentosum : hohe Rate an Plattenepithelkarzinomen
Risikofaktoren für ein Rezidiv : große Tumorgröße, positive Resektionsränder, HIV-Infektion, hoher Tumorgrad, Vorhandensein von Nährgefäßen, hoher Proliferationsindex1)
QWelche Risikofaktoren gibt es neben UV-Strahlung?
A
Dazu gehören HPV Typ 16/18, Immunschwäche (HIV/AIDS), Xeroderma pigmentosum, Rauchen, Exposition gegenüber Chemikalien (Erdölprodukte, Beryllium, Arsen usw.) und Vitamin-A-Mangel1). HIV-Infektion und positive Resektionsränder sind stark an der Tumorrezidivierung beteiligt1).
Spaltlampenmikroskopie : Beobachtung von Größe, Grenzen, Farbe und Unregelmäßigkeit des Tumors. Fotografische Aufzeichnung ist wünschenswert.
Fluorescein-Färbung : Nutzt die erhöhte Permeabilität des abnormalen Epithels, um die Grenze zwischen Läsion und gesundem Bereich deutlich zu machen. Nützlich, um flache und kleine Läsionen nicht zu übersehen.
Scleral Scattering (Sklerastreulichtmethode) : Macht das Ausmaß flacher Läsionen auf der Hornhaut deutlich.
Spezialfärbungen : Auch Bengalrosa, Lissamingrün und Methylenblau werden zur Färbung nekrotischer Plattenepithelzellen verwendet1).
Hochauflösende optische Kohärenztomographie (HR-OCT) : Nicht-invasives Werkzeug. Gekennzeichnet durch ein hyperreflektives, verdicktes Epithel mit einem abrupten Übergang zum normalen Epithel. Eine Epitheldicke über 140 μm gilt als Indikator für einen potenziellen Tumor. Nützlich zur Unterscheidung zwischen invasiven und nicht-invasiven Formen1).
In-vivo-Konfokalmikroskopie : Nützlich zur Unterscheidung von epithelialen und subepithelialen Läsionen1).
Impressionzytologie und Exfoliativzytologie : Minimalinvasiv, aber in der Tiefenbeurteilung eingeschränkt1).
Metastasensuche : Palpation der präaurikulären Lymphknoten als Basis. Bei ausgedehnten Tumoren Ganzkörpersuche mittels Galliumszintigraphie und FDG-PET
Die klinische Unterscheidung zwischen CIN und invasivem SCC ist schwierig; für die definitive Diagnose ist immer eine histopathologische Untersuchung erforderlich1).
Exzisionsbiopsie : bei Limbustumoren unter 4 Stunden oder Basisdurchmesser unter 15 mm
Inzisionsbiopsie : bei größeren Tumoren, erste Beurteilung vor ausgedehnter Operation
Die histopathologische Diagnose basiert auf 10-20% Formalin-Fixierung, Paraffineinbettung und HE-Färbung.
Resektion mit einem Sicherheitsabstand von 2–3 mm um den Tumorrand
Bei unklaren Grenzen Bestätigung negativer Ränder durch intraoperative Schnellschnittpathologie
Der Tumor kann oft mit einem Spatel von Hornhaut und Sklera abgelöst werden
Zur Rezidivprophylaxe wird 0,04% Mitomycin C auf die Tumorresektionsstelle aufgetragen oder eine Kryokoagulation der Resektionsränder durchgeführt.
Bei Resektion von mehr als der Hälfte des Hornhautlimbus wird eine Hornhautepitheltransplantation (Hornhautepithelioplastik/Limbustransplantation) durchgeführt.
Bei ausgedehnter Resektion der Bulbus- und Lidbindehaut wird eine Amnionmembrantransplantation durchgeführt.
Die lokale Chemotherapie wird als Erstlinientherapie oder adjuvante Therapie eingesetzt. Der übliche Zyklus ist „eine Woche Behandlung, eine Woche Pause“.
Es gibt Berichte über eine vollständige Tumorheilung mit niedrig dosierten Mitomycin C- oder 5-Fluorouracil-Augentropfen. Allerdings wird auch berichtet, dass sie nur bei intraepithelialen Läsionen wirksam sind, und die langfristigen Rezidivraten und Komplikationen sind nicht vollständig geklärt.
Interferon alpha-2b wird als Augentropfen oder subkonjunktivale Injektion verwendet. Es ist weniger toxisch und besser verträglich als Mitomycin C oder 5-Fluorouracil, aber teurer.
Zusätzliche Behandlung bei malignen Tumoren (invasives Plattenepithelkarzinom)
Metastasen sind selten und die Lebensprognose ist gut. Die lokale Rezidivrate des invasiven Plattenepithelkarzinoms beträgt 5%, die regionale Lymphknotenmetastasierungsrate 2% 1). Andererseits liegt die Mortalität des unbehandelten Plattenepithelkarzinoms bei 8–24%, und eine Orbitalinfiltration tritt in etwa 10% der Fälle auf 1).
QGibt es andere Behandlungen als eine Operation?
A
Lokale Chemotherapie mit Mitomycin C, 5-Fluorouracil und Interferon alpha-2b wird als Erstlinientherapie oder adjuvante Therapie eingesetzt. Allerdings wurde ein Nutzen nur bei intraepithelialen Läsionen berichtet 1), und Langzeitergebnisse sowie Komplikationen sind nicht ausreichend etabliert. Strahlentherapie wird adjuvant bei nicht resezierbaren Fällen oder bei Lidinfiltration eingesetzt.
Leichte konjunktivale intraepitheliale Neoplasie: Ein Teil des oberflächlichen Epithels wird durch abnorme Zellen ersetzt, denen die normale Reifung fehlt.
Schwere konjunktivale intraepitheliale Neoplasie: Die gesamte Epitheldicke wird durch abnorme Zellen ohne Reifung ersetzt. Die Epithelzellen verlieren über die gesamte Dicke ihre Polarität und zeigen Atypien.
Die Basalmembran bleibt intakt: Dies ist der entscheidende Unterschied zum invasiven Plattenepithelkarzinom.
Invasives Plattenepithelkarzinom
Durchbruch der Basalmembran: Maligne Plattenepithelzellen durchbrechen die Basalmembran und wuchern in das Stroma1).
Histologische Merkmale: Verdickte Zellen mit Atypien und Mitosefiguren infiltrieren die Lamina propria.
Mukoepidermoidkarzinom: Aggressive Unterform des Plattenepithelkarzinoms. Tritt häufiger bei älteren Menschen auf, mit gelben zystischen Anteilen durch mukosezernierende Zellen1).
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Die Anwendung von Bevacizumab und Ranibizumab bei Bindehautläsionen wurde berichtet 1).
Laut der Übersicht von Tsatsos et al. zeigte eine Studie mit Ranibizumab (1,25–2,5 mg, 1–2 subkonjunktivale Injektionen pro Monat) eine vollständige Rückbildung bei 34 % und eine teilweise Rückbildung bei 66 %, ohne Rezidiv während der 6-monatigen Nachbeobachtung 1). Bevacizumab ist vielversprechend für Bindehautläsionen, aber die Wirksamkeit bei Hornhautläsionen ist unklar, und es wurde auf ein Risiko einer verzögerten Heilung des Hornhautepithels hingewiesen. Für beide sind groß angelegte Studien erforderlich.
Externe Strahlentherapie (EBRT) : Bestrahlung mit Protonen oder Elektronen. Nützlich zur Vermeidung einer Enukleation bei großen Tumoren oder intraokularer Infiltration 1)
Postoperative Protonentherapie : Eine Verringerung des Rezidivs von Plattenepithelkarzinomen wurde berichtet 1)
Brachytherapie : Sr-90, I-125, Ru-106. Auch bei positiven Resektionsrändern wurde eine gute Tumorkontrolle berichtet 1)
Laut der Übersicht von Tsatsos et al. berichtete eine Pilotstudie mit Verteporfin und Laser über eine 100%ige Tumorrückbildung und kein Rezidiv bei Bindehaut-Plattenepithelkarzinom1). Hohe Kosten, Notwendigkeit spezieller Ausbildung und schwierige Verfügbarkeit sind Hindernisse für die Verbreitung.
Es gibt einen Fallbericht über eine bemerkenswerte Wirkung des HPV-Impfstoffs bei HPV-16-positiver konjunktivaler intraepithelialer Neoplasie. Eine Validierung durch groß angelegte Studien ist erforderlich.
Tsatsos M, Delimitrou C, Tsinopoulos I, Ziakas N. Update in the Diagnosis and Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia (OSSN). J Clin Med. 2025;14(5):1699. doi:10.3390/jcm14051699.
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