Rheumatoide Arthritis und Augenmanifestationen (trockenes Auge, Skleritis) (Rheumatoid-Arthritis-and-Ocular-Manifestations)

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste Kollagenose, und etwa 25–30 % der Patienten weisen eine Augenbeteiligung auf.
Die häufigste Augenbeteiligung ist die Keratokonjunktivitis sicca (trockenes Auge), die oft mit einem Sjögren-Syndrom assoziiert ist.
Die Skleritis ist durch tiefe Rötung und Augenschmerzen gekennzeichnet; die nekrotisierende Skleritis hat eine schlechte Sehprognose.
Ein peripheres Hornhautulkus kann zu rascher Hornhautverdünnung und -perforation führen; die Kontrolle der RA ist die Grundlage der Behandlung.
Bei nekrotisierender Skleritis oder peripherem Hornhautulkus sollte eine maligne rheumatoide Arthritis vermutet werden, und eine Steroid-Pulstherapie oder Immunsuppressiva können erforderlich sein.
Eine enge Zusammenarbeit zwischen Augenärzten und Internisten (Rheumatologen) verbessert direkt die Prognose der Augenbeteiligung.
Biologika (Anti-TNF-α-Antikörper usw.) zeigen eine hohe Wirksamkeit, aber es ist auf schwerwiegende Nebenwirkungen wie Infektionen und Tuberkulose zu achten.

1. Was ist rheumatoide Arthritis und Augenbeteiligung?

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, deren Hauptlokalisation die Gelenksynovialis ist. Sie zeigt vielfältige Symptome im ganzen Körper, einschließlich Lunge, Haut und Augen, und ist die häufigste Kollagenose.

Sie tritt bevorzugt bei Frauen im Alter von 30–60 Jahren auf, das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt etwa 1:3. Bei spätem Beginn steigt der Anteil der Männer. Die Prävalenz in Japan wird auf etwa 0,5–1 % der Bevölkerung (ca. 600.000–1,2 Millionen Menschen) geschätzt.

Etwa 25–30 % der RA-Patienten weisen Augensymptome auf ¹⁾. Die Häufigkeit von Augenkomplikationen hängt mit der Krankheitsdauer, der Krankheitsaktivität und dem Vorhandensein extraartikulärer Manifestationen zusammen ²⁾.

Klassifikation der Augenkomplikationen

Die mit RA assoziierten Augenerkrankungen werden in die folgenden fünf Typen eingeteilt.

Augenkomplikation	Häufigkeit	Hauptmerkmale
Keratoconjunctivitis sicca (trockenes Auge)	Am häufigsten	Häufig mit Sjögren-Syndrom assoziiert
Skleritis	Relativ häufig	Augenschmerz, tiefe Rötung, nekrotisierende Form möglich
Episkleritis	Relativ häufig	Oberflächliche Entzündung, Tendenz zur spontanen Rückbildung
Peripheres Hornhautulkus	Relativ selten	Schnelle Hornhautausdünnung, Perforationsrisiko
Iridozyklitis	Selten	Vordere Uveitis

Die maligne rheumatoide Arthritis ist eine schwere Form, die mit Skleritis, Pleuritis, interstitieller Pneumonie, Perikarditis, Myokarditis, multipler Mononeuritis, Mesenterialarterienembolie und Fingerulzera einhergeht und eine schlechte Prognose hat.

Q Wie häufig treten Augensymptome bei Patienten mit rheumatoider Arthritis auf?

Etwa 25–30 % der Patienten weisen irgendwelche Augensymptome auf. Am häufigsten ist das trockene Auge (Keratokonjunktivitis sicca), gefolgt von Skleritis und Episkleritis. Periphere Hornhautulzera und nekrotisierende Skleritis sind relativ selten, aber schwerwiegende Komplikationen, die direkt die Sehprognose beeinflussen.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Vorderabschnittsfotografie. Vordere diffuse Skleritis mit ausgedehnter Hyperämie und Ödem der Sklera auf der temporalen Seite des linken Auges

Seidel G, et al. Anterior segment picture of diffuse scleritis of the temporal part of the left eye. J Clin Med. 2023;12(14):4825. Figure 1. PMCID: PMC10381547. License: CC BY.

Vorderabschnittsfotografie einer vorderen diffusen Skleritis, die sich hauptsächlich auf der temporalen Seite des linken Auges über die gesamte Sklera erstreckende Hyperämie und Ödem zeigt. Die tiefrote, tiefe Hyperämie ist ein charakteristischer Befund der Skleritis. Entspricht der Skleritis (vordere diffuse), die im Abschnitt „Hauptsymptome und klinische Befunde“ behandelt wird.

Subjektive Symptome

Die subjektiven Symptome variieren je nach Art der Augenkomplikation.

Keratokonjunktivitis sicca: Trockenheitsgefühl, Fremdkörpergefühl, Photophobie, Augenermüdung, Sehschwankungen
Skleritis : starker Augenschmerz (tief, pochend), Rötung, Photophobie, Tränenfluss
Nekrotisierende Skleritis (Scleromalacia perforans) : kann schmerzlos sein, daher aufpassen, sie nicht zu übersehen
Episkleritis : umschriebene Rötung, leichte Schmerzen, Tendenz zur spontanen Besserung
Peripheres Hornhautulkus : Rötung, Sehverschlechterung, plötzlicher starker Augenschmerz bei Perforation

Klinische Befunde (ophthalmologische Befunde)

Keratoconjunctivitis sicca

Schirmer-Test : ≤5 mm/5 Min. zeigt verminderte Sekretion an.

BUT (Tränenfilmaufreißzeit) : ≤5 Sekunden zeigt instabilen Tränenfilm an.

Fluorescein-Färbung : punktförmige Epitheldefekte der unteren Hornhaut und Bindehaut.

Skleritis

Vordere diffuse : Rötung und Ödem der gesamten Sklera.

Vordere noduläre : Knotenbildung in der Sklera.

Nekrotisierende : zentrales gelb-weißes ischämisches Areal, Gefäßschwund.

Hintere Skleritis : Fundusödem, T-Zeichen (Ultraschall).

Episkleritis

Regionaler Typ: fächerförmige Rötung. Besserung unter lokalen NSAR.

Diffuser Typ: ausgedehnte Rötung. Häufig mit RA assoziiert.

Verlauf: kann spontan abklingen, aber häufig Rezidive.

Peripheres Hornhautulkus

Lokalisation: rinnenförmige Ausdünnung 1-2 mm entlang des Hornhautlimbus.

Progression: zirkuläre Ausbreitung sichelförmig, kann schnell perforieren.

Fluoreszeinfärbung: positiv in Epitheldefektbereichen.

Die Klassifikation der Skleritis basiert auf der Watson-Klassifikation: anteriore Skleritis (diffus, nodulär, nekrotisierend) und posteriore Skleritis, wobei die nekrotisierende Form am schwersten ist⁷⁾. Etwa 30-50% der Skleritis-Patienten haben eine systemische Autoimmunerkrankung, am häufigsten RA⁵⁾.

Q Bei rotem und schmerzhaftem Auge: Was ist der Unterschied zwischen Skleritis und Konjunktivitis?

Bei Skleritis sind die Gefäße der Sklera (tiefe Schicht des Augenweiß) entzündet, mit starken Augenschmerzen (tief, pochend). Die Rötung ist dunkelrot und lässt sich durch Druck nicht leicht wegdrücken. Bei Konjunktivitis ist die Rötung oberflächlich und hellrot, der Schmerz leicht oder brennend, und die Rötung lässt sich durch Druck leicht wegdrücken. Bei Verdacht auf Skleritis ist eine sofortige augenärztliche Untersuchung erforderlich.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Die Augenbeteiligung bei RA entsteht durch eine autoimmune systemische Vaskulitis und granulomatöse Entzündung, die auf die Sklera- und Limbusgefäße übergreift¹¹⁾.

Pathophysiologie der RA und Ausbreitung auf das Auge

Autoimmunmechanismus: lymphozytäre Infiltration der Synovia, Neovaskularisation und Pannusbildung führen zu Knorpelzerstörung und Knochenerosion
Entzündungszytokine: TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17 treiben die Gewebezerstörung an
Augenbeteiligung: Ablagerung von Immunkomplexen in den Skleragefäßen → Komplementaktivierung und Vaskulitis → granulomatöse nekrotisierende Entzündung
Kornealer Rand: Typ-III-Allergiereaktion im marginalen Gefäßnetz → MMP-Produktion (Matrix-Metalloproteinase) → Kollagenabbau im Hornhautstroma
Verminderte Tränendrüsenfunktion: Bei begleitendem Sjögren-Syndrom führt lymphozytäre Infiltration zu verminderter Sekretion der Tränen- und Speicheldrüsen

Risikofaktoren für Augenveränderungen

Lange Krankheitsdauer der RA
Hoher Rheumafaktor (RF)-Titer und Anti-CCP-Antikörper positiv
Maligne RA mit extraartikulären Manifestationen (Lunge, Haut, Nerven)
Begleitendes Sjögren-Syndrom (erhöhtes Risiko für Keratokonjunktivitis sicca)
Hohe Krankheitsaktivität (hoher DAS28)
Rauchen

Es wurde berichtet, dass Patienten, die eine nekrotisierende Skleritis oder ein peripheres Hornhautulkus entwickeln, eine verringerte 10-Jahres-Überlebensrate haben ⁸⁾, und diese Augenveränderungen sind ein Indikator für die systemische Vaskulitisaktivität.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

AS-OCT-Bild eines peripheren Hornhautulkus (PUK). Hochvergrößertes Bild, das drei Stadien zeigt: aktiv, Heilung und nach Heilung

Baradaran-Rafii A, et al. High magnification of AS OCT findings in peripheral ulcerative keratitis. BMC Ophthalmol. 2020;20:205. Figure 2. PMCID: PMC7249626. License: CC BY.

Vorderabschnitts-OCT-Bild eines peripheren Hornhautulkus (PUK), das die zeitlichen Veränderungen der Hornhautstromaverdünnung und des Epitheldefekts in drei Stadien (aktiv, Heilung und nach Heilung) zeigt. Dies entspricht den Untersuchungsbefunden und der Verlaufsbeurteilung des peripheren Hornhautulkus, die im Abschnitt „Diagnose und Untersuchungsmethoden“ behandelt werden.

Systemische Diagnose

Die Diagnose der RA basiert auf den ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2010 ⁹⁾. Bewertet werden vier Bereiche: Anzahl geschwollener Gelenke, serologische Tests (RF, Anti-CCP-Antikörper), Symptomdauer und Akute-Phase-Proteine (CRP, BSG).

Blutuntersuchungen zeigen erhöhte BSG, erhöhtes CRP, positives RF (ca. 75 %, bei ca. 25 % negativ), Anti-CCP-Antikörper und erhöhtes MMP-3, was für die Diagnose nützlich ist ⁴⁾. Röntgenaufnahmen zeigen typische Gelenkerosionen und Knochenusuren an Händen und Fingern.

Augenärztliche Untersuchungen

Die folgenden Untersuchungen bewerten Augenkomplikationen.

Untersuchungsmethode	Bewertungsparameter	Befundschwelle
Schirmer-Test	Tränensekretionsmenge	≤ 5 mm/5 Min.: verminderte Sekretion
Tränenfilmaufreißzeit (BUT)	Stabilität des Tränenfilms	≤ 5 Sekunden: instabil
Spaltlampe	Sklera, Hornhaut, vorderer Augenabschnitt	Nachweis von Nekrose und Hornhautverdünnung
Augeninnendruckmessung	Glaukom, Steroidantwort	Bei Steroidgebrauch obligatorisch
Fundusuntersuchung	Posteriore Skleritis, Papillenödem	Ausschluss posteriorer Läsionen
B-Scan-Ultraschall	Posteriore Skleritis	T-Zeichen (Tenon-Kapsel-Ödem)
Orbita-MRT	Beurteilung der Ausdehnung der posterioren Skleritis	Skleraverdickung und -anreicherung

Die posteriore Skleritis wird leicht übersehen und kann sich mit Augenschmerzen, Sehverschlechterung, Exophthalmus und Doppelbildern äußern. Das T-Zeichen im B-Scan-Ultraschall ist für die Diagnose nützlich.

Differenzialdiagnose

Infektiöse Skleritis (Herpes-Zoster-Virus, Bakterien)
ANCA-assoziierte Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis, mikroskopische Polyangiitis)
Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
Rezidivierende Polychondritis
Sarkoidose
Mooren-Ulkus (idiopathisch)

Bei Patienten mit Skleritis wird eine systematische Untersuchung auf systemische Erkrankungen empfohlen, einschließlich RF, ANA, ANCA, Komplement, Röntgen-Thorax usw. ⁵⁾.

Q Sollten Patienten mit rheumatoider Arthritis regelmäßig einen Augenarzt aufsuchen?

Regelmäßige augenärztliche Kontrollen werden dringend empfohlen. Die Früherkennung und -behandlung von Skleritis und peripheren Hornhautgeschwüren wirken sich direkt auf die Sehprognose aus. Insbesondere bei hoher RA-Krankheitsaktivität oder maligner RA ist ein augenärztliches Screening auch ohne Symptome wichtig. Bei Patienten, die Hydroxychloroquin einnehmen, ist außerdem eine regelmäßige Überwachung auf Netzhauttoxizität erforderlich.

5. Standardbehandlung

Vorderabschnittsfoto einer nekrotisierenden Skleritis. Schwerer Fall mit konjunktivaler Hyperämie, Skleraeinschmelzung und Uveafreilegung

Krishnamurthy R, et al. Coloured anterior segment photograph showing conjunctival hyperemia, scleral melting, and exposed uveal tissue. Cureus. 2024;16(4):e58652. Figure 1. PMCID: PMC11104700. License: CC BY.

Vorderabschnittsfoto einer nekrotisierenden Skleritis mit konjunktivaler und ziliärer Hyperämie, geschlängelten Skleragefäßen, Skleraeinschmelzung und schwarzer Uveafreilegung. Entspricht der nekrotisierenden Skleritis (schwerste Form mit Skleraperforationsrisiko), die im Abschnitt „Standardbehandlung“ behandelt wird.

Die Behandlung der Augenmanifestationen der RA erfolgt sowohl durch lokale ophthalmologische Behandlung als auch durch systemische Behandlung durch einen Internisten (Rheumatologen).

Keratoconjunctivitis sicca

Bei leichter bis mittelschwerer Keratoconjunctivitis sicca werden die folgenden Maßnahmen schrittweise angewendet.

Künstliche Tränentropfen: Konservierungsmittelfreie Präparate wählen (um Hornhauttoxizität durch Konservierungsmittel bei Langzeitanwendung zu vermeiden)
Natriumhyaluronat 0,1% Augentropfen : 5-6 mal täglich (Hornhautschutz, Tränenfilmstabilisierung)
Einsetzen von Tränenpünktchen-Plugs : wirksam bei mittelschweren bis schweren Fällen. Platzierung in oberen und unteren Tränenpünktchen
Diquafosol-Natrium 3% Augentropfen : 6 mal täglich. Fördert Wasser- und Mucinsekretion
Rebamipid Augentropfen : Steigert Mucinproduktion. Nützlich bei Fällen mit Sjögren-Syndrom

Bei Fällen mit Sjögren-Syndrom neigt das trockene Auge zur Verschlimmerung, und die Zugabe von Ciclosporin-Augentropfen kann in Betracht gezogen werden.

Episkleritis

NSAR Augentropfen oder oral : Flurbiprofen Augentropfen, Diclofenac Augentropfen. Erste Wahl bei leichten Fällen
Die sektorielle Form heilt oft spontan ab, aber bei wiederholten Rezidiven wird eine Beurteilung der systemischen Krankheitsaktivität durchgeführt.

Skleritis

Schweregrad	Therapieoption
Leicht	Orale NSAR (Diclofenac-Natrium 75-100 mg/Tag, Indometacin 75 mg/Tag)
Mittel	Prednisolon 0,5-1 mg/kg/Tag oral. Nach Wirksamkeit ausschleichen
Schwer / nekrotisierend	Methylprednisolon 1 g/Tag 3 Tage i.v. Pulstherapie + Immunsuppressivum
Indikation für Immunsuppressiva	Cyclophosphamid (2 mg/kg/Tag) oder Azathioprin (2 mg/kg/Tag)
Therapierefraktär	Biologika wie Rituximab, Tocilizumab
Skleraperforation	Lamelläre Keratoplastik / Skleratransplantation mit Spenderhornhaut

Bei nodulärer oder diffuser Skleritis können nichtsteroidale Antirheumatika wirksam sein, aber bei nekrotisierender Skleritis ist eine aggressivere immunsuppressive Therapie erforderlich⁶⁾.

Peripheres Hornhautulkus

Systemische Kontrolle der RA : Nur lokale Behandlung ist unzureichend. Zusammenarbeit mit der Rheumatologie ist unerlässlich.
Hornhautschutz : Konservierungsmittelfreie Augentropfen, therapeutische weiche Kontaktlinsen (zum Hornhautschutz).
Chirurgische Behandlung : Bei Hornhautperforation wird eine lamelläre Keratoplastik mit Spenderhornhaut durchgeführt.
Zur Perforationsprävention ist eine frühzeitige Verstärkung der systemischen immunsuppressiven Therapie wichtig¹⁰⁾.

Koordination mit der systemischen Therapie

Als systemische Behandlung der RA werden folgende angewendet ⁴⁾.

DMARDs (krankheitsmodifizierende Antirheumatika) :

Methotrexat (MTX) 6–16 mg/Woche als Basismedikament. Folsäure-Kombination reduziert Nebenwirkungen
Sulfasalazin, Bucillamin (Rimatil): Anwendung bei MTX-Unverträglichkeit
Frühzeitiger und aktiver Einsatz mit Treat-to-Target-Strategie, Ziel DAS28-Remission

Biologische DMARDs :

Anti-TNF-α-Antikörper: Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab
IL-6-Inhibitoren: Tocilizumab (Wirksamkeit bei Skleritis berichtet)
T-Zell-Kostimulationsinhibitoren: Abatacept
Anti-CD20-Antikörper: Rituximab (Wirksamkeit bei refraktärer Skleritis berichtet)
Achtung Risiko schwerer Infektionen und Tuberkulose-Reaktivierung. Screening vor Verabreichung obligatorisch ¹²⁾

JAK-Inhibitoren :

Tofacitinib, Baricitinib, Upadacitinib
In den letzten Jahren zunehmender Einsatz. Berichte zeigen gleichwertige Wirksamkeit wie Biologika

Q Welche Auswirkungen haben Rheumamedikamente auf die Augen?

Steroid (Prednisolon usw.) können bei Langzeitanwendung das Risiko für Katarakt (hintere subkapsuläre Katarakt), Augeninnendruckerhöhung und Glaukom erhöhen, daher sind regelmäßige augenärztliche Kontrollen erforderlich. Bei einigen Biologika wie Anti-TNF-α-Antikörpern wurde selten über eine paradoxe Uveitis berichtet. Hydroxychloroquin (HCQ) kann oberhalb einer bestimmten Dosis Netzhauttoxizität (Hydroxychloroquin-Retinopathie) verursachen, daher wird eine jährliche augenärztliche Überwachung empfohlen.

6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen

Systemische Pathophysiologie der RA

Die Entstehung der RA wird durch eine Kombination von genetischen Faktoren (HLA-DR4/DR1 usw.) und Umweltfaktoren (Rauchen, Protein-Citrullinierung durch Parodontitis-Bakterien usw.) beeinflusst. Autoantikörper gegen citrullinierte Proteine (Anti-CCP-Antikörper) werden produziert und lagern sich als Immunkomplexe in den Gelenken ab.

In der Synovialis schreitet die Gewebezerstörung durch folgende Mechanismen voran:

Infiltration der Synovialis durch T-Zellen, B-Zellen und Makrophagen
Massive Produktion von Entzündungszytokinen wie TNF-α, IL-1β, IL-6 und IL-17
Bildung von Pannus (verdicktes Synovialgewebe) durch Angiogenese
Aktivierung von Osteoklasten → Knorpelzerstörung und Knochenerosion

Mechanismen der Ausbreitung auf das Auge

Augenläsionen sind lokale Manifestationen der systemischen Vaskulitis und Immunreaktion der RA ³⁾.

Mechanismus der Skleritis:

Ablagerung von Immunkomplexen in den Skleragefäßen → Komplementaktivierung → Neutrophileninfiltration → nekrotisierende Vaskulitis
Granulomatöse Entzündung (Epitheloidzellen, Riesenzellen) zerstört das Skleraparenchym
Abbau von Sklerakollagen durch MMP-1 und MMP-3

Mechanismus des kornealen Limbusulkus:

Ablagerung von Immunkomplexen im Limbusplexus
Typ-III-Überempfindlichkeitsreaktion (Arthus-Reaktion) → Stromalyse durch Komplement und Neutrophile
Kollagenabbau durch MMP-1, MMP-2 und MMP-9 führt zu rascher Ausdünnung

Mechanismus der Keratokonjunktivitis sicca (assoziiert mit Sjögren-Syndrom):

Infiltration von Lymphozyten, hauptsächlich CD4-positiven T-Zellen, in Tränendrüsen und konjunktivale Becherzellen
Verminderte Tränensekretion → korneokonjunktivale Epithelschädigung → lokale Produktion von Entzündungszytokinen (IL-1β, TNF-α) in Kornea und Konjunktiva → Teufelskreis der Epithelschädigung
Sekundäre Verminderung der Mucinproduktion und verkürzte Tränenfilmaufreißzeit

Zusammenhang zwischen Krankheitsaktivität und Augenkomplikationen

Skleritis und peripheres Hornhautulkus sind eine der extraartikulären Manifestationen der RA, die parallel zur systemischen Vaskulitisaktivität exacerbieren und remittieren. Die Unterdrückung der RA-Krankheitsaktivität durch Biologika oder Immunsuppressiva trägt auch zur Besserung der Augenläsionen bei¹⁾.

7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven

Anwendung von Biologika bei Augenentzündungen

Die Wirksamkeit von Rituximab (Anti-CD20-Antikörper)³⁾ und Tocilizumab (Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper) bei refraktärer Skleritis und peripherem Hornhautulkus wurde in Fallberichten und kleinen Studien berichtet. Die Verstärkung der systemischen RA-Behandlung mit Biologika könnte zur Verbesserung von Augenkomplikationen und zur Rezidivprävention beitragen.

Durch Anti-TNF-α-Antikörper induzierte Uveitis

Es wurden Fälle von paradoxer Uveitis (demyelinisierende uveitisähnliche Reaktion) unter der Gabe von Anti-TNF-α-Antikörpern berichtet ⁴⁾. Eine ophthalmologische Überwachung vor und nach der Behandlung ist erforderlich, und bei Verschlimmerung der Entzündung sollte die Fortsetzung der Behandlung überdacht werden.

JAK-Inhibitoren und Augenentzündung

JAK-Inhibitoren (Tofacitinib, Baricitinib usw.) verbreiten sich als systemische Therapie für RA, und es wird an ihrer Wirkung bei Augenentzündungen wie Skleritis geforscht. Der JAK-STAT-Signalweg ist über IL-6- und IFN-γ-Signale an Augenentzündungen beteiligt, und eine lokale Anwendung am Auge wird erwartet.

Hornhaut-Bioengineering und Zelltherapie

Bei schweren perforierten peripheren Hornhautgeschwüren werden zelltechnische Ansätze wie Amnionmembrantransplantation, künstliche Hornhaut und Transplantation kultivierter Hornhautstromazellen versucht. Die Bewertung der Langzeitergebnisse ist eine Herausforderung.

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