関節リウマチと眼病変（ドライアイ・強膜炎）（Rheumatoid-Arthritis-and-Ocular-Manifestations）

関節リウマチ（RA）は膠原病のなかで最も頻度が高く、患者の約25〜30%に何らかの眼合併症を認める。
最多の眼合併症は乾性角結膜炎（ドライアイ）であり、Sjögren症候群合併例が多い。
強膜炎は深部充血と眼痛を特徴とし、壊死性強膜炎では視力予後が不良となる。
周辺部角膜潰瘍は急速な角膜菲薄化・穿孔に至ることがあり、RAのコントロールが治療の根本となる。
壊死性強膜炎や周辺部角膜潰瘍を合併した場合は全身の悪性リウマチを疑い、ステロイドパルス療法や免疫抑制薬が必要となることがある。
眼科と内科（リウマチ科）の緊密な連携が眼病変の予後改善に直結する。
生物学的製剤（抗TNF-α抗体等）は高い有効性を示す一方、感染症・結核等の重篤な副作用に注意が必要である。

1. 関節リウマチと眼病変とは

関節リウマチ（rheumatoid arthritis; RA）は、関節滑膜を病変の主座とする慢性炎症性自己免疫疾患である。肺・皮膚・眼など全身に多彩な症状を呈し、膠原病のなかで最も頻度が高い。

30〜60歳の女性に好発し、男女比は約1:3である。高齢発症では男性の比率が増加する。日本の有病率は人口の約0.5〜1%（約60〜120万人）と推計される。

RA患者の約25〜30%に何らかの眼症状を認める¹⁾。眼合併症の頻度はRA罹病期間・疾患活動性・関節外症状の有無に関連する²⁾。

眼合併症の分類

RAに合併する眼病変は以下の5型に分類される。

眼合併症	頻度	主な特徴
乾性角結膜炎（ドライアイ）	最多	Sjögren症候群合併例が多い
強膜炎	比較的多い	眼痛・深層充血・壊死性形態あり
上強膜炎（エピスクレラ炎）	比較的多い	表層性炎症・自然軽快傾向
周辺部角膜潰瘍	比較的少ない	急速な角膜菲薄化・穿孔リスク
虹彩毛様体炎	稀	前部ぶどう膜炎

悪性リウマチとは、強膜炎・胸膜炎・間質性肺炎・心膜炎・心筋炎・多発性単神経炎・腸間動脈塞栓症・指尖潰瘍を伴う重症型であり、予後が不良である。

Q 関節リウマチの患者はどのくらいの頻度で目の症状が出るか？

約25〜30%の患者に何らかの眼症状を認める。最も多いのはドライアイ（乾性角結膜炎）であり、次いで強膜炎・上強膜炎が続く。周辺部角膜潰瘍や壊死性強膜炎は比較的稀だが、視力予後に直結する重篤な合併症である。

2. 主な症状と臨床所見

Seidel G, et al. Anterior segment picture of diffuse scleritis of the temporal part of the left eye. J Clin Med. 2023;12(14):4825. Figure 1. PMCID: PMC10381547. License: CC BY.

左眼耳側を中心に強膜全体にわたる充血と浮腫が広がる前部びまん性強膜炎の前眼部写真で、暗赤色の深層充血が強膜炎の特徴的所見として確認できる。本文「主な症状と臨床所見」の項で扱う強膜炎（前部びまん性）に対応する。

自覚症状

眼合併症の種類によって自覚症状は異なる。

乾性角結膜炎：眼乾燥感・異物感・羞明・疲れ目・視力変動
強膜炎：強い眼痛（深部痛・拍動性）・充血・羞明・流涙
壊死性強膜炎（scleromalacia perforans）：無痛のことがあるため見逃し注意
上強膜炎：区域性の発赤・軽度の疼痛・自然軽快傾向
周辺部角膜潰瘍：充血・視力低下・穿孔時の急激な眼痛

臨床所見（眼科的所見）

乾性角結膜炎

Schirmer試験：5mm/5分以下で分泌低下。

BUT（涙液破壊時間）：5秒以下で不安定涙液層。

フルオレセイン染色：下方角膜・結膜の点状上皮障害。

強膜炎

前部びまん性：強膜全体にわたる充血・浮腫。

前部結節性：強膜に結節を形成。

壊死性：中央に黄白色の虚血巣、血管消失像。

後部強膜炎：眼底浮腫・T-sign（超音波検査）。

上強膜炎

区域性型：扇形の充血。局所NSAIDsで軽快。

びまん性型：広範な充血。RAと関連する例が多い。

経過：自然軽快するが再発を繰り返すことがある。

周辺部角膜潰瘍

部位：角膜輪部から1〜2mmに沿った溝状菲薄化。

進行：弦月形に周方向に拡大し、急速に穿孔に至ることがある。

蛍光染色：上皮欠損部にフルオレセイン陽性。

強膜炎の分類はWatson分類に基づく前部強膜炎（びまん性・結節性・壊死性）と後部強膜炎に分けられ、壊死性が最も重篤である⁷⁾。強膜炎患者のうち約30〜50%に全身性自己免疫疾患を合併し、RAが最多である⁵⁾。

Q 目が赤く痛い場合、強膜炎と結膜炎はどう違うか？

強膜炎は強膜（白目の深層）の血管が炎症を起こしており、強い眼痛（深部痛・拍動性）を伴う。充血は暗赤色で、血管を圧迫しても消えにくい。結膜炎は表層の充血で鮮紅色、痛みは軽度または灼熱感であり、充血は圧迫で消退しやすい。強膜炎が疑われる場合は早急に眼科を受診する必要がある。

3. 原因とリスク要因

RAの眼病変は、自己免疫機序による全身性血管炎と肉芽腫性炎症が強膜・角膜辺縁部血管に波及することで生じる¹¹⁾。

RAの病態と眼への波及

自己免疫機序：滑膜のリンパ球浸潤・血管新生・パンヌス形成により軟骨破壊・骨侵食が進行する
炎症性サイトカイン：TNF-α・IL-1β・IL-6・IL-17が組織破壊を主導する
眼への波及：免疫複合体の強膜血管への沈着→補体活性化・血管炎→肉芽腫性壊死性炎症
角膜辺縁部：辺縁血管網でのIII型アレルギー反応→MMP（マトリックスメタロプロテアーゼ）産生→角膜実質コラーゲン分解
涙腺機能低下：Sjögren症候群合併例ではリンパ球浸潤による涙腺・唾液腺の分泌低下

眼病変のリスク要因

RA罹病期間が長い
リウマトイド因子（RF）高力価・抗CCP抗体陽性
関節外症状（肺・皮膚・神経）を有する悪性RA
Sjögren症候群の合併（乾性角結膜炎リスクの増大）
疾患活動性が高い（DAS28高値）
喫煙

壊死性強膜炎や周辺部角膜潰瘍を発症した患者は、10年生存率が低下するとの報告があり⁸⁾、これらの眼病変は全身の血管炎活動性の指標となる。

4. 診断と検査方法

周辺部角膜潰瘍（PUK）のAS-OCT像。活動期・治癒期・治癒後の3段階を示す高拡大画像

Baradaran-Rafii A, et al. High magnification of AS OCT findings in peripheral ulcerative keratitis. BMC Ophthalmol. 2020;20:205. Figure 2. PMCID: PMC7249626. License: CC BY.

周辺部角膜潰瘍（PUK）の前眼部OCT像で、活動期・治癒期・治癒後の3段階における角膜実質の菲薄化と上皮欠損の経時変化が観察できる。本文「診断と検査方法」の項で扱う周辺部角膜潰瘍の検査所見と経過評価に対応する。

全身診断

RAの診断は2010年ACR/EULAR分類基準に基づく⁹⁾。関節の腫脹数・血清学的検査（RF・抗CCP抗体）・症状持続期間・急性期反応物質（CRP・赤沈）の4ドメインを点数化する。

血液検査では赤沈亢進・CRP上昇・RF陽性（約75%、約25%では陰性）・抗CCP抗体・MMP-3上昇が診断に有用である⁴⁾。X線検査では手・指の関節びらん・骨侵食像が特徴的である。

眼科的検査

以下の検査により眼合併症を評価する。

検査法	評価対象	所見の目安
Schirmer試験	涙液分泌量	5mm/5分以下で分泌低下
涙液破壊時間（BUT）	涙液安定性	5秒以下で不安定
細隙灯顕微鏡	強膜・角膜・前眼部	壊死性変化・角膜菲薄化の確認
眼圧測定	緑内障・ステロイド応答	ステロイド使用時は必須
眼底検査	後部強膜炎・乳頭浮腫	後部病変の除外
Bスキャン超音波	後部強膜炎	T-sign（テノン嚢水腫）
MRI眼窩	後部強膜炎の範囲評価	強膜の肥厚・増強効果

後部強膜炎は見逃されやすく、眼痛・視力低下・眼球突出・複視を呈することがある。Bスキャン超音波でのT-signが診断に有用である。

鑑別診断

感染性強膜炎（帯状疱疹ウイルス・細菌）
ANCA関連血管炎（多発血管炎性肉芽腫症・顕微鏡的多発血管炎）
全身性エリテマトーデス（SLE）
再発性多発軟骨炎
サルコイドーシス
Mooren角膜潰瘍（特発性）

強膜炎患者では全身性疾患の精査として、RF・ANA・ANCA・補体・胸部X線等の系統的検索が推奨される⁵⁾。

Q 関節リウマチの患者は眼科も定期的に受診すべきか？

定期的な眼科検診が強く推奨される。強膜炎や周辺部角膜潰瘍は早期発見・早期治療が視力予後に直結する。特にRA疾患活動性が高い時期や悪性RAでは、症状がなくても眼科的スクリーニングが重要である。また、ヒドロキシクロロキン使用患者では網膜毒性の定期モニタリングも必要となる。

5. 標準的な治療法

Krishnamurthy R, et al. Coloured anterior segment photograph showing conjunctival hyperemia, scleral melting, and exposed uveal tissue. Cureus. 2024;16(4):e58652. Figure 1. PMCID: PMC11104700. License: CC BY.

結膜充血・毛様充血と蛇行した強膜血管を背景に、強膜融解と黒色のぶどう膜露出が確認される壊死性強膜炎の前眼部写真である。本文「標準的な治療法」の項で扱う壊死性強膜炎（強膜穿孔リスクを伴う最重症型）に対応する。

RAの眼病変治療は眼科的局所治療と内科（リウマチ科）の全身治療の両輪で行う。

乾性角結膜炎

軽症から中等症の乾性角結膜炎には以下を段階的に適用する。

人工涙液点眼：防腐剤フリー製剤を選択（長期使用のため防腐剤による角膜毒性回避）
ヒアルロン酸ナトリウム0.1%点眼液：1日5〜6回（角膜保護・涙液安定化）
涙点プラグ挿入術：中等症以上で有効。上下涙点への留置
ジクアホソルナトリウム3%点眼液：1日6回。水分・ムチン分泌促進
レバミピド点眼液：ムチン産生増強。Sjögren症候群合併例に有用

Sjögren症候群合併例ではドライアイが重症化しやすく、シクロスポリン点眼液の追加を検討する場合がある。

上強膜炎

NSAIDs点眼・内服：フルビプロフェン点眼、ジクロフェナク点眼。軽症例では第一選択
区域性型は多くが自然軽快するが、再発を繰り返す例では全身性疾患の活動性評価を行う

強膜炎

重症度	治療選択
軽症	NSAIDs内服（ジクロフェナクナトリウム 75〜100mg/日、インドメタシン 75mg/日）
中等症	プレドニゾロン0.5〜1mg/kg/日経口投与。有効後に漸減
重症・壊死性	メチルプレドニゾロン1g/日 3日間静注パルス療法 + 免疫抑制薬
免疫抑制薬適応	シクロホスファミド（2mg/kg/日）またはアザチオプリン（2mg/kg/日）
難治性	リツキシマブ・トシリズマブ等の生物学的製剤
強膜穿孔	保存角膜による表層角膜移植術・強膜移植術

結節性・びまん性強膜炎では非ステロイド性抗炎症薬が有効なことがあるが、壊死性強膜炎に対してはより積極的な免疫抑制療法が必要となる⁶⁾。

周辺部角膜潰瘍

RAの全身的コントロール：眼局所治療のみでは不十分。リウマチ科との連携が必須
角膜保護：防腐剤フリー点眼液・治療用ソフトコンタクトレンズ（角膜保護目的）
外科的治療：角膜穿孔例では保存角膜による表層角膜移植術を施行
穿孔予防には早期の全身免疫抑制療法の強化が重要である¹⁰⁾

全身治療との連携

RAの全身治療として以下を適用する⁴⁾。

DMARDs（疾患修飾性抗リウマチ薬）：

メトトレキサート（MTX）6〜16mg/週が基本薬。葉酸併用で副作用軽減
サラゾスルファピリジン・ブシラミン（リマチル）：MTX不耐例に使用
早期から積極的に使用し、treat-to-target戦略でDAS28寛解を目標とする

生物学的DMARDs：

抗TNF-α抗体：インフリキシマブ・アダリムマブ・セルトリズマブ・エタネルセプト・ゴリムマブ
IL-6阻害薬：トシリズマブ（強膜炎への有効性の報告あり）
T細胞共刺激阻害薬：アバタセプト
抗CD20抗体：リツキシマブ（難治性強膜炎への有効性の報告あり）
重篤な感染症・結核再活性化リスクに注意。投与前にスクリーニング必須¹²⁾

JAK阻害薬：

トファシチニブ・バリシチニブ・ウパダシチニブ
近年の使用が増加。生物学的製剤と同等の効果を示す報告がある

Q リウマチの治療薬は目にどのような影響があるか？

ステロイド（プレドニゾロン等）は長期使用で白内障（後嚢下白内障）・眼圧上昇・緑内障のリスクがあるため、定期的な眼科検診が必要である。抗TNF-α抗体など生物学的製剤の一部では逆説的なぶどう膜炎発症が稀に報告されている。ヒドロキシクロロキン（HCQ）は一定用量を超えると網膜毒性（ヒドロキシクロロキン網膜症）を生じるため、年1回の眼科モニタリングが推奨される。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

RAの全身病態

RA発症には遺伝的素因（HLA-DR4/DR1等）と環境因子（喫煙・歯周病菌による蛋白シトルリン化等）が複合して関与する。シトルリン化蛋白に対する自己抗体（抗CCP抗体）が産生され、免疫複合体として関節内に沈着する。

滑膜では以下の機序で組織破壊が進行する。

滑膜へのT細胞・B細胞・マクロファージの浸潤
TNF-α・IL-1β・IL-6・IL-17等の炎症性サイトカインの大量産生
血管新生によるパンヌス（肥厚した滑膜組織）形成
破骨細胞活性化→軟骨破壊・骨侵食

眼への波及機序

眼病変はRA全身の血管炎・免疫反応の眼局所における発現である³⁾。

強膜炎の機序：

強膜血管への免疫複合体沈着→補体活性化→好中球浸潤→壊死性血管炎
肉芽腫性炎症（類上皮細胞・巨細胞）が強膜実質を破壊
MMP-1・MMP-3による強膜コラーゲン分解

角膜辺縁部潰瘍の機序：

辺縁角膜血管網（limbal plexus）に免疫複合体が沈着
III型過敏反応（アルサス反応）→補体・好中球による実質融解
MMP-1・MMP-2・MMP-9によるコラーゲン分解が急速な菲薄化を引き起こす

乾性角結膜炎（Sjögren症候群合併）の機序：

CD4陽性T細胞主体のリンパ球が涙腺・結膜杯細胞に浸潤
涙液分泌低下→角結膜上皮障害→炎症性サイトカイン（IL-1β・TNF-α）の角結膜局所産生→上皮障害の悪循環
二次的なムチン産生低下・涙液破壊時間短縮

疾患活動性と眼合併症の関連

強膜炎・周辺部角膜潰瘍はRA関節外症状の一つであり、全身の血管炎活動性と並行して増悪・寛解する。生物学的製剤や免疫抑制薬によるRAの疾患活動性抑制は、眼病変の改善にも寄与する¹⁾。

7. 最新の研究と今後の展望

生物学的製剤の眼炎症への応用

難治性強膜炎・周辺部角膜潰瘍に対するリツキシマブ（抗CD20抗体）³⁾やトシリズマブ（抗IL-6受容体抗体）の有効性が症例報告・小規模研究で報告されている。生物学的製剤によるRA全身治療の強化が眼合併症の改善・再発抑制に貢献する可能性がある。

抗TNF-α抗体によるぶどう膜炎誘発

抗TNF-α抗体投与中に逆説的なぶどう膜炎（demyelinating uveitis-like reaction）が発症する症例が報告されている⁴⁾。投与前後の眼科的モニタリングと、炎症増悪時には投与継続の可否を再検討する必要がある。

JAK阻害薬と眼炎症

JAK阻害薬（トファシチニブ・バリシチニブ等）はRA全身治療薬として普及しつつあり、強膜炎等の眼炎症への効果についても研究が進んでいる。JAK-STAT経路はIL-6・IFN-γシグナルを介した眼炎症に関与しており、眼局所への応用が期待される。

角膜生体工学・細胞療法

重篤な周辺部角膜潰瘍の穿孔例に対し、羊膜移植・人工角膜・培養角膜実質細胞移植などの細胞工学的アプローチが試みられている。長期成績の評価が課題である。

8. 参考文献

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