Ревматоидный артрит (РА) — это хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, основным очагом поражения которого является синовиальная оболочка суставов. Он проявляется разнообразными симптомами по всему телу, включая легкие, кожу и глаза, и является наиболее распространенным коллагенозом.
Заболевание чаще встречается у женщин в возрасте 30–60 лет, соотношение мужчин и женщин составляет примерно 1:3. При позднем начале заболевания доля мужчин увеличивается. Распространенность в Японии оценивается примерно в 0,5–1% населения (около 600 000 – 1,2 миллиона человек).
Примерно у 25–30% пациентов с РА наблюдаются те или иные глазные симптомы 1). Частота глазных осложнений связана с длительностью РА, активностью заболевания и наличием внесуставных проявлений 2).
Глазные поражения, ассоциированные с РА, классифицируются на следующие пять типов.
| Глазное осложнение | Частота | Основные характеристики |
|---|---|---|
| Сухой кератоконъюнктивит (синдром сухого глаза) | Наиболее частое | Часто сочетается с синдромом Шегрена |
| Склерит | Относительно часто | Боль в глазу, глубокая гиперемия, возможна некротическая форма |
| Эписклерит | Относительно часто | Поверхностное воспаление, склонность к самопроизвольному разрешению |
| Периферическая язва роговицы | Относительно редко | Быстрое истончение роговицы, риск перфорации |
| Иридоциклит | Редко | Передний увеит |
Злокачественный ревматоидный артрит — это тяжелая форма, сопровождающаяся склеритом, плевритом, интерстициальной пневмонией, перикардитом, миокардитом, множественным мононевритом, эмболией брыжеечной артерии и язвами пальцев, с неблагоприятным прогнозом.
Примерно у 25–30% пациентов наблюдаются те или иные глазные симптомы. Наиболее часто встречается сухость глаз (сухой кератоконъюнктивит), затем следуют склерит и эписклерит. Периферическая язва роговицы и некротизирующий склерит встречаются относительно редко, но являются серьезными осложнениями, напрямую влияющими на зрительный прогноз.
Субъективные симптомы различаются в зависимости от типа глазного осложнения.
Сухой кератоконъюнктивит
Тест Ширмера : ≤5 мм/5 мин указывает на снижение секреции.
BUT (время разрыва слезной пленки) : ≤5 секунд указывает на нестабильную слезную пленку.
Окрашивание флуоресцеином : точечные эпителиальные дефекты нижней роговицы и конъюнктивы.
Склерит
Передний диффузный : покраснение и отек всей склеры.
Передний узловатый : образование узелков на склере.
Некротизирующий : центральная желто-белая ишемическая зона, исчезновение сосудов.
Задний склерит : отек глазного дна, Т-симптом (УЗИ).
Эписклерит
Регионарный тип: покраснение в виде веера. Улучшается при применении местных НПВС.
Диффузный тип: обширное покраснение. Часто связано с РА.
Течение: может проходить самостоятельно, но часто рецидивирует.
Периферическая язва роговицы
Локализация: желобовидное истончение на расстоянии 1-2 мм от лимба роговицы.
Прогрессирование: распространяется по окружности в виде полумесяца, может быстро привести к перфорации.
Флуоресцеиновое окрашивание: положительно в участках дефекта эпителия.
Классификация склерита основана на классификации Уотсона: передний склерит (диффузный, узловатый, некротизирующий) и задний склерит, причем некротизирующий является наиболее тяжелым7). Примерно у 30-50% пациентов со склеритом имеется системное аутоиммунное заболевание, наиболее часто РА5).
При склерите воспаляются сосуды склеры (глубокий слой белой оболочки глаза), возникает сильная глазная боль (глубокая, пульсирующая). Покраснение темно-красное, не исчезает при надавливании. При конъюнктивите покраснение поверхностное, ярко-красное, боль легкая или жгучая, покраснение легко исчезает при надавливании. При подозрении на склерит необходима срочная консультация офтальмолога.
Глазные проявления РА возникают вследствие аутоиммунного системного васкулита и гранулематозного воспаления, распространяющегося на сосуды склеры и лимба роговицы11).
Сообщается, что у пациентов, у которых развивается некротизирующий склерит или периферическая язва роговицы, снижается 10-летняя выживаемость 8), и эти глазные поражения являются индикатором активности системного васкулита.
Диагноз РА основывается на классификационных критериях ACR/EULAR 2010 г. 9). Оцениваются четыре домена: количество опухших суставов, серологические тесты (РФ, анти-ЦЦП), длительность симптомов и острофазовые реактанты (СРБ, СОЭ).
Лабораторные исследования выявляют повышение СОЭ, СРБ, положительный РФ (около 75%, примерно в 25% случаев отрицательный), анти-ЦЦП и повышение ММП-3, что полезно для диагностики 4). Рентгенография показывает характерные эрозии суставов и костные дефекты кистей и пальцев.
Следующие исследования оценивают глазные осложнения.
| Метод исследования | Оцениваемый параметр | Пороговое значение |
|---|---|---|
| Проба Ширмера | Объем слезопродукции | ≤ 5 мм/5 мин: снижение секреции |
| Время разрыва слезной пленки (BUT) | Стабильность слезной пленки | ≤ 5 секунд: нестабильна |
| Щелевая лампа | Склера, роговица, передний отрезок | Выявление некротических изменений и истончения роговицы |
| Измерение внутриглазного давления | Глаукома, стероидный ответ | Обязательно при использовании стероидов |
| Исследование глазного дна | Задний склерит, отек диска зрительного нерва | Исключение задних поражений |
| В-сканирование (ультразвук) | Задний склерит | Т-симптом (отек теноновой капсулы) |
| МРТ орбиты | Оценка распространенности заднего склерита | Утолщение и усиление сигнала склеры |
Задний склерит часто упускается из виду и может проявляться болью в глазу, снижением зрения, экзофтальмом и диплопией. Т-симптом при В-сканировании полезен для диагностики.
У пациентов со склеритом рекомендуется систематическое обследование для выявления системного заболевания, включая РФ, АНА, АНЦА, комплемент, рентгенографию грудной клетки и др. 5).
Регулярные офтальмологические осмотры настоятельно рекомендуются. Раннее выявление и лечение склерита и периферической язвы роговицы напрямую влияют на зрительный прогноз. Особенно в периоды высокой активности РА или при злокачественном РА офтальмологический скрининг важен даже при отсутствии симптомов. Кроме того, у пациентов, принимающих гидроксихлорохин, необходим регулярный мониторинг ретинальной токсичности.
Лечение глазных проявлений РА проводится как с помощью местного офтальмологического лечения, так и системного лечения у терапевта (ревматолога).
При легком и умеренном сухом кератоконъюнктивите поэтапно применяют следующее.
При сочетании с синдромом Шегрена сухость глаз может стать тяжелой, и может рассматриваться добавление глазных капель циклоспорина.
| Степень тяжести | Выбор лечения |
|---|---|
| Легкая | НПВП внутрь (диклофенак натрия 75-100 мг/сут, индометацин 75 мг/сут) |
| Средняя | Преднизолон 0,5-1 мг/кг/сут внутрь. После достижения эффекта постепенное снижение дозы |
| Тяжелый / некротизирующий | Метилпреднизолон 1 г/сут 3-дневная пульс-терапия в/в + иммуносупрессор |
| Показания к иммуносупрессорам | Циклофосфамид (2 мг/кг/сут) или азатиоприн (2 мг/кг/сут) |
| Рефрактерный | Биологические препараты, такие как ритуксимаб, тоцилизумаб |
| Перфорация склеры | Поверхностная кератопластика / трансплантация склеры с использованием донорской роговицы |
При узловатом или диффузном склерите могут быть эффективны нестероидные противовоспалительные препараты, но при некротизирующем склерите требуется более агрессивная иммуносупрессивная терапия6).
В качестве системного лечения РА применяются следующие препараты 4).
БПВП (базисные противоревматические препараты) :
Биологические БПВП :
Ингибиторы JAK :
Стероиды (преднизолон и др.) при длительном применении повышают риск катаракты (задняя субкапсулярная катаракта), повышения внутриглазного давления и глаукомы, поэтому необходим регулярный офтальмологический контроль. Некоторые биологические препараты, такие как анти-ФНО-α, редко вызывают парадоксальный увеит. Гидроксихлорохин (ГХ) в дозах выше определенного уровня может вызывать токсичность сетчатки (гидроксихлорохиновая ретинопатия), поэтому рекомендуется ежегодный офтальмологический мониторинг.
Развитие РА включает комбинацию генетической предрасположенности (HLA-DR4/DR1 и др.) и факторов окружающей среды (курение, цитруллинирование белков бактериями пародонта и др.). Вырабатываются аутоантитела к цитруллинированным белкам (анти-ЦЦП), которые откладываются в суставах в виде иммунных комплексов.
В синовиальной оболочке разрушение тканей прогрессирует по следующим механизмам:
Глазные поражения являются локальным проявлением системного васкулита и иммунной реакции при РА 3).
Механизм склерита:
Механизм язвы лимба роговицы:
Механизм сухого кератоконъюнктивита (ассоциированного с синдромом Шегрена):
Склерит и периферическая язва роговицы являются одними из внесуставных проявлений РА, которые обостряются и ремиттируют параллельно с активностью системного васкулита. Подавление активности РА с помощью биологических препаратов или иммуносупрессоров также способствует улучшению глазных поражений1).
Эффективность ритуксимаба (анти-CD20 антитело)3) и тоцилизумаба (анти-IL-6 рецептор антитело) при рефрактерном склерите и периферической язве роговицы была описана в клинических случаях и небольших исследованиях. Усиление системного лечения РА биологическими препаратами может способствовать улучшению глазных осложнений и предотвращению рецидивов.
Сообщалось о случаях парадоксального увеита (демиелинизирующая увеитоподобная реакция) при введении антител к ФНО-α 4). Необходим офтальмологический мониторинг до и после лечения, а при обострении воспаления следует пересмотреть целесообразность продолжения терапии.
Ингибиторы JAK (тофацитиниб, барицитиниб и др.) становятся распространенными системными препаратами для лечения РА, и проводятся исследования их эффективности при воспалении глаз, таком как склерит. Путь JAK-STAT участвует в воспалении глаз через сигналы IL-6 и IFN-γ, и ожидается его местное применение.
При тяжелых перфорациях периферических язв роговицы применяются клеточно-инженерные подходы, такие как трансплантация амниотической мембраны, искусственная роговица и трансплантация культивированных кератоцитов. Оценка долгосрочных результатов остается проблемой.
Sainz de la Maza M, Molina N, Gonzalez-Gonzalez LA, et al. Clinical characteristics of a large cohort of patients with scleritis and episcleritis. Ophthalmology. 2012;119(1):43-50.
Galor A, Thorne JE. Scleritis and peripheral ulcerative keratitis. Rheum Dis Clin North Am. 2007;33(4):835-854.
Artifoni M, Rothschild PR, Brézin A, et al. Ocular inflammatory diseases associated with rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(2):108-116.
日本リウマチ学会 編. 関節リウマチ診療ガイドライン2020. メディカルレビュー社; 2021.
Akpek EK, Thorne JE, Qazi FA, Do DV, Jabs DA. Evaluation of patients with scleritis for systemic disease. Ophthalmology. 2004;111(3):501-506. doi:10.1016/j.ophtha.2003.06.006. PMID:15019326.
Jabs DA, Mudun A, Dunn JP, et al. Episcleritis and scleritis: clinical features and treatment results. Am J Ophthalmol. 2000;130(4):469-476.
Watson PG, Hayreh SS. Scleritis and episcleritis. Br J Ophthalmol. 1976;60(3):163-191.
Foster CS, Forstot SL, Wilson LA. Mortality rate in rheumatoid arthritis patients developing necrotizing scleritis or peripheral ulcerative keratitis. Ophthalmology. 1984;91(10):1253-1263.
Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2569-2581.
Messmer EM, Foster CS. Vasculitic peripheral ulcerative keratitis. Surv Ophthalmol. 1999;43(5):379-396.
Smith JR, Mackensen F, Rosenbaum JT. Therapy insight: scleritis and its relationship to systemic autoimmune disease. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007;3(4):219-226.
Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. JAMA. 2006;295(19):2275-2285.
