Artritis Reumatoid dan Manifestasi Okular (Mata Kering dan Skleritis) (Rheumatoid-Arthritis-and-Ocular-Manifestations)

Artritis reumatoid (RA) adalah penyakit kolagen yang paling sering terjadi, dan sekitar 25-30% pasien mengalami beberapa komplikasi mata.
Komplikasi mata yang paling umum adalah keratokonjungtivitis sicca (mata kering), dan sering disertai sindrom Sjögren.
Skleritis ditandai dengan hiperemia dalam dan nyeri mata, dan pada skleritis nekrotikans, prognosis penglihatan buruk.
Ulkus kornea perifer dapat menyebabkan penipisan dan perforasi kornea yang cepat, dan pengendalian RA merupakan dasar pengobatan.
Jika terjadi skleritis nekrotikans atau ulkus kornea perifer, curigai rheumatoid maligna sistemik, dan mungkin diperlukan terapi steroid pulsa atau imunosupresan.
Kolaborasi erat antara oftalmologi dan penyakit dalam (reumatologi) secara langsung meningkatkan prognosis penyakit mata.
Agen biologis (seperti antibodi anti-TNF-α) menunjukkan efektivitas tinggi, namun perhatikan efek samping serius seperti infeksi dan tuberkulosis.

1. Apa itu Artritis Reumatoid dan Penyakit Mata?

Artritis reumatoid (RA) adalah penyakit autoimun inflamasi kronis yang terutama menyerang membran sinovial sendi. Penyakit ini menunjukkan berbagai gejala di seluruh tubuh seperti paru-paru, kulit, dan mata, dan merupakan yang paling umum di antara penyakit kolagen.

Biasanya terjadi pada wanita berusia 30-60 tahun, dengan rasio pria-wanita sekitar 1:3. Pada onset usia lanjut, proporsi pria meningkat. Prevalensi di Jepang diperkirakan sekitar 0,5-1% dari populasi (sekitar 600.000 hingga 1,2 juta orang).

Sekitar 25-30% pasien RA mengalami beberapa gejala mata ¹⁾. Frekuensi komplikasi mata terkait dengan durasi penyakit, aktivitas penyakit, dan adanya gejala ekstra-artikular ²⁾.

Klasifikasi komplikasi mata

Komplikasi mata yang terkait dengan RA diklasifikasikan menjadi lima tipe berikut.

Komplikasi mata	Frekuensi	Karakteristik utama
Keratokonjungtivitis sicca (mata kering)	Paling sering	Sering terkait dengan sindrom Sjögren
Skleritis	Cukup sering	Nyeri mata, hiperemia dalam, dapat bersifat nekrotik
Episkleritis	Cukup sering	Peradangan superfisial, cenderung sembuh spontan
Ulkus kornea perifer	Relatif jarang	Penipisan kornea cepat dan risiko perforasi
Iridosiklitis	Jarang	Uveitis anterior

Artritis reumatoid maligna adalah tipe berat yang disertai skleritis, pleuritis, pneumonia interstisial, perikarditis, miokarditis, mononeuritis multipel, emboli arteri mesenterika, dan ulkus ujung jari, dengan prognosis yang buruk.

Q Seberapa sering pasien artritis reumatoid mengalami gejala mata?

Sekitar 25-30% pasien mengalami beberapa gejala mata. Yang paling umum adalah mata kering (keratokonjungtivitis sicca), diikuti oleh skleritis dan episkleritis. Ulkus kornea perifer dan skleritis nekrotizan relatif jarang tetapi merupakan komplikasi serius yang berdampak langsung pada prognosis penglihatan.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Foto segmen anterior. Skleritis difus anterior dengan hiperemia dan edema luas pada sklera di sisi temporal mata kiri

Seidel G, et al. Anterior segment picture of diffuse scleritis of the temporal part of the left eye. J Clin Med. 2023;12(14):4825. Figure 1. PMCID: PMC10381547. License: CC BY.

Foto segmen anterior skleritis difus anterior dengan hiperemia dan edema menyebar ke seluruh sklera, terutama di sisi temporal mata kiri, dengan hiperemia dalam berwarna merah gelap sebagai temuan khas skleritis. Sesuai dengan skleritis (difus anterior) yang dibahas di bagian “Gejala utama dan temuan klinis”.

Gejala subjektif

Gejala subjektif bervariasi tergantung jenis komplikasi mata.

Keratokonjungtivitis sicca: Sensasi mata kering, sensasi benda asing, fotofobia, mata lelah, fluktuasi penglihatan
Skleritis: Nyeri mata hebat (nyeri dalam, berdenyut), kemerahan, fotofobia, lakrimasi
Skleritis nekrotikans (scleromalacia perforans): Sering tidak nyeri, waspada agar tidak terlewat
Episkleritis: Kemerahan regional, nyeri ringan, cenderung membaik spontan
Ulkus kornea perifer: Kemerahan, penurunan visus, nyeri mata tajam saat perforasi

Temuan Klinis (Temuan Oftalmologis)

Keratokonjungtivitis Sicca

Tes Schirmer: ≤5 mm/5 menit menunjukkan sekresi berkurang.

BUT (Break-up Time): ≤5 detik menunjukkan lapisan air mata tidak stabil.

Pewarnaan Fluoresein: Kerusakan epitel punctata di kornea dan konjungtiva inferior.

Skleritis

Anterior difus: Kemerahan dan edema sklera menyeluruh.

Anterior nodular: Nodul terbentuk di sklera.

Nekrotikans: Fokus iskemik putih-kekuningan di tengah, gambaran hilangnya pembuluh darah.

Skleritis posterior: Edema fundus, T-sign (pada USG).

Episkleritis

Tipe regional: Kemerahan berbentuk kipas. Membaik dengan NSAID topikal.

Tipe difus: Kemerahan luas. Sering terkait dengan RA.

Perjalanan: Dapat membaik spontan tetapi sering kambuh.

Ulkus kornea perifer

Lokasi: Penipisan seperti alur sepanjang 1-2 mm dari limbus kornea.

Progresi: Meluas secara sirkumferensial seperti bulan sabit, dapat dengan cepat menyebabkan perforasi.

Pewarnaan fluorescein: Positif pada area defek epitel.

Klasifikasi skleritis berdasarkan klasifikasi Watson terdiri dari skleritis anterior (difus, nodular, nekrotizan) dan skleritis posterior, dengan tipe nekrotizan yang paling berat⁷⁾. Sekitar 30-50% pasien skleritis memiliki penyakit autoimun sistemik, dengan RA yang paling sering⁵⁾.

Q Jika mata merah dan nyeri, bagaimana membedakan skleritis dan konjungtivitis?

Pada skleritis, pembuluh darah sklera (lapisan dalam bagian putih mata) meradang, disertai nyeri mata hebat (nyeri dalam, berdenyut). Kemerahan berwarna merah gelap dan sulit hilang saat pembuluh ditekan. Pada konjungtivitis, kemerahan superfisial berwarna merah terang, nyeri ringan atau seperti terbakar, dan kemerahan mudah hilang dengan tekanan. Jika dicurigai skleritis, segera periksakan ke dokter mata.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Kelainan mata pada RA terjadi akibat vaskulitis sistemik autoimun dan inflamasi granulomatosa yang menyebar ke pembuluh sklera dan tepi kornea¹¹⁾.

Patofisiologi RA dan Penyebarannya ke Mata

Mekanisme autoimun: Infiltrasi limfosit sinovial, angiogenesis, dan pembentukan pannus menyebabkan destruksi tulang rawan dan erosi tulang.
Sitokin inflamasi: TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17 memimpin destruksi jaringan.
Penyebaran ke mata: Pengendapan kompleks imun di pembuluh darah sklera → aktivasi komplemen & vaskulitis → inflamasi nekrotik granulomatosa
Tepi kornea: Reaksi alergi tipe III di jaringan pembuluh darah limbal → produksi MMP (matriks metaloproteinase) → degradasi kolagen stroma kornea
Penurunan fungsi kelenjar lakrimal: Pada kasus dengan sindrom Sjögren, terjadi penurunan sekresi air mata dan saliva akibat infiltrasi limfosit

Faktor Risiko Kelainan Mata

Durasi RA yang panjang
Titer faktor reumatoid (RF) tinggi dan positif antibodi anti-CCP
RA maligna dengan manifestasi ekstra-artikular (paru, kulit, saraf)
Komorbiditas sindrom Sjögren (meningkatkan risiko keratokonjungtivitis sicca)
Aktivitas penyakit tinggi (DAS28 tinggi)
Merokok

Pasien yang mengalami skleritis nekrotikans atau ulkus kornea perifer dilaporkan memiliki penurunan angka harapan hidup 10 tahun ⁸⁾, dan lesi mata ini merupakan indikator aktivitas vaskulitis sistemik.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Gambar AS-OCT ulkus kornea perifer (PUK). Gambar perbesaran tinggi menunjukkan tiga fase: aktif, penyembuhan, dan pasca-penyembuhan

Baradaran-Rafii A, et al. High magnification of AS OCT findings in peripheral ulcerative keratitis. BMC Ophthalmol. 2020;20:205. Figure 2. PMCID: PMC7249626. License: CC BY.

Gambar OCT segmen anterior ulkus kornea perifer (PUK) menunjukkan perubahan temporal penipisan stroma kornea dan defek epitel dalam tiga fase: aktif, penyembuhan, dan pasca-penyembuhan. Ini sesuai dengan temuan pemeriksaan dan evaluasi perkembangan ulkus kornea perifer yang dibahas di bagian “Diagnosis dan Metode Pemeriksaan”.

Diagnosis Sistemik

Diagnosis RA didasarkan pada kriteria klasifikasi ACR/EULAR 2010 ⁹⁾. Empat domain dinilai: jumlah sendi bengkak, tes serologis (RF dan anti-CCP), durasi gejala, dan reaktan fase akut (CRP dan LED).

Pada tes darah, peningkatan LED dan CRP, RF positif (sekitar 75%, negatif pada sekitar 25%), anti-CCP, dan peningkatan MMP-3 berguna untuk diagnosis ⁴⁾. Pada foto rontgen, erosi sendi dan erosi tulang pada tangan dan jari bersifat khas.

Pemeriksaan Mata

Komplikasi mata dievaluasi melalui pemeriksaan berikut.

Metode Pemeriksaan	Yang Dievaluasi	Patokan Temuan
Tes Schirmer	Jumlah sekresi air mata	≤5 mm/5 menit menunjukkan sekresi rendah
Waktu Pecah Air Mata (BUT)	Stabilitas air mata	≤5 detik menunjukkan tidak stabil
Mikroskop Celah	Sklera, kornea, segmen anterior	Konfirmasi perubahan nekrotik dan penipisan kornea
Pengukuran tekanan intraokular	Glaukoma / respons steroid	Wajib saat menggunakan steroid
Pemeriksaan fundus	Skleritis posterior / edema papil	Eksklusi lesi posterior
Ultrasonografi B-scan	Skleritis posterior	T-sign (edema kapsul Tenon)
MRI orbita	Evaluasi luasnya skleritis posterior	Penebalan sklera / efek peningkatan

Skleritis posterior sering terlewatkan, dapat bermanifestasi sebagai nyeri mata, penurunan visus, proptosis, dan diplopia. Tanda T pada B-scan ultrasonografi berguna untuk diagnosis.

Diagnosis banding

Skleritis infeksius (virus herpes zoster / bakteri)
Vaskulitis terkait ANCA (granulomatosis dengan poliangiitis, poliangiitis mikroskopik)
Lupus eritematosus sistemik (SLE)
Polikondritis rekuren
Sarkoidosis
Ulkus kornea Mooren (idiopatik)

Pada pasien skleritis, pemeriksaan sistematis seperti RF, ANA, ANCA, komplemen, dan foto toraks direkomendasikan sebagai evaluasi penyakit sistemik⁵⁾.

Q Apakah pasien artritis reumatoid harus rutin memeriksakan mata?

Pemeriksaan mata rutin sangat dianjurkan. Deteksi dini dan pengobatan dini skleritis serta ulkus kornea perifer berhubungan langsung dengan prognosis penglihatan. Terutama pada saat aktivitas penyakit RA tinggi atau pada RA maligna, skrining mata penting meskipun tanpa gejala. Selain itu, pasien yang menggunakan hidroksiklorokuin memerlukan pemantauan rutin toksisitas retina.

5. Metode Pengobatan Standar

Foto segmen anterior skleritis nekrotikans. Kasus berat dengan kongesti konjungtiva, lisis sklera, dan eksposur uvea

Krishnamurthy R, et al. Coloured anterior segment photograph showing conjunctival hyperemia, scleral melting, and exposed uveal tissue. Cureus. 2024;16(4):e58652. Figure 1. PMCID: PMC11104700. License: CC BY.

Foto segmen anterior skleritis nekrotikans yang menunjukkan kongesti konjungtiva dan siliar, pembuluh sklera yang berkelok-kelok, serta lisis sklera dan eksposur uvea hitam. Sesuai dengan skleritis nekrotikans (tipe paling berat dengan risiko perforasi sklera) yang dibahas pada bagian “Metode Pengobatan Standar”.

Pengobatan penyakit mata pada RA dilakukan dengan dua pendekatan: terapi lokal oftalmologi dan terapi sistemik oleh internis (reumatologi).

Keratokonjungtivitis Sicca

Pada keratokonjungtivitis sicca ringan hingga sedang, berikut diterapkan secara bertahap.

Tetes mata air mata buatan: Pilih sediaan bebas pengawet (untuk menghindari toksisitas kornea akibat pengawet karena penggunaan jangka panjang)
Tetes mata natrium hyaluronat 0,1%: 5-6 kali sehari (melindungi kornea, menstabilkan air mata)
Pemasangan sumbat punctum lakrimal: Efektif pada kasus sedang hingga berat. Ditempatkan di punctum atas dan bawah
Tetes mata dikafosol sodium 3%: 6 kali sehari. Merangsang sekresi air dan musin
Tetes mata rebamipide: Meningkatkan produksi musin. Berguna pada kasus dengan sindrom Sjögren

Pada kasus dengan sindrom Sjögren, mata kering cenderung menjadi parah, dan penambahan tetes mata siklosporin dapat dipertimbangkan.

Episkleritis

NSAID topikal dan oral: Flurbiprofen tetes mata, diklofenak tetes mata. Pilihan pertama pada kasus ringan
Tipe regional sering membaik spontan, tetapi pada kasus berulang dilakukan evaluasi aktivitas penyakit sistemik

Skleritis

Tingkat Keparahan	Pilihan Terapi
Ringan	NSAID oral (natrium diklofenak 75-100 mg/hari, indometasin 75 mg/hari)
Sedang	Prednisolon 0,5-1 mg/kg/hari oral. Diturunkan bertahap setelah respons
Berat / Nekrotik	Metilprednisolon 1 g/hari selama 3 hari terapi denyut intravena + obat imunosupresan
Indikasi imunosupresan	Siklofosfamid (2 mg/kg/hari) atau Azatioprin (2 mg/kg/hari)
Refrakter	Agen biologis seperti Rituximab dan Tocilizumab
Perforasi sklera	Keroplasti superfisial / transplantasi sklera dengan kornea donor

Pada skleritis nodular dan difus, obat antiinflamasi nonsteroid kadang efektif, tetapi skleritis nekrotikans memerlukan terapi imunosupresif yang lebih agresif⁶⁾.

Ulkus kornea perifer

Kontrol sistemik RA: Terapi lokal mata saja tidak cukup. Kolaborasi dengan reumatologi sangat penting
Proteksi kornea: Tetes mata bebas pengawet dan lensa kontak lunak terapeutik (untuk proteksi kornea)
Terapi bedah: Pada kasus perforasi kornea, dilakukan keroplasti superfisial dengan kornea donor
Untuk mencegah perforasi, penguatan terapi imunosupresif sistemik dini sangat penting¹⁰⁾

Kolaborasi dengan terapi sistemik

Pengobatan sistemik untuk RA diterapkan sebagai berikut⁴⁾.

DMARDs (Obat Antirematik Pemodifikasi Penyakit):

Metotreksat (MTX) 6–16 mg/minggu adalah obat dasar. Pemberian asam folat bersamaan mengurangi efek samping
Sulfasalazin dan Busilamin (Rimatiil): Digunakan pada kasus intoleransi MTX
Digunakan secara agresif sejak dini, dengan strategi treat-to-target untuk mencapai remisi DAS28.

DMARDs biologis:

Antibodi anti-TNF-α: Infliksimab, Adalimumab, Sertolizumab, Etanersept, Golimumab
Penghambat IL-6: Tosilizumab (ada laporan efektivitas pada skleritis)
Penghambat kostimulasi sel T: Abatasept
Antibodi anti-CD20: Rituksimab (ada laporan efektivitas pada skleritis refrakter)
Waspadai risiko infeksi berat dan reaktivasi tuberkulosis. Skrining wajib sebelum pemberian¹²⁾

Penghambat JAK:

Tofasitinib, Barisitinib, Upadasitinib
Penggunaannya meningkat dalam beberapa tahun terakhir. Ada laporan yang menunjukkan efektivitas setara dengan agen biologis.

Q Apa pengaruh obat rematik terhadap mata?

Steroid (seperti prednisolon) jika digunakan jangka panjang berisiko menyebabkan katarak (katarak subkapsular posterior), peningkatan tekanan intraokular, dan glaukoma, sehingga diperlukan pemeriksaan mata secara teratur. Beberapa obat biologis seperti antibodi anti-TNF-α jarang dilaporkan menyebabkan uveitis paradoksal. Hidroksiklorokuin (HCQ) jika melebihi dosis tertentu dapat menyebabkan toksisitas retina (retinopati hidroksiklorokuin), sehingga dianjurkan pemantauan mata setahun sekali.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Patofisiologi Sistemik RA

Patogenesis RA melibatkan faktor genetik (misalnya HLA-DR4/DR1) dan faktor lingkungan (misalnya merokok, sitrulinasi protein oleh bakteri periodontal). Autoantibodi terhadap protein yang tersitrulinasi (antibodi anti-CCP) diproduksi dan mengendap sebagai kompleks imun di dalam sendi.

Di sinovium, kerusakan jaringan berlangsung melalui mekanisme berikut:

Infiltrasi sel T, sel B, dan makrofag ke dalam sinovium
Produksi berlebihan sitokin inflamasi seperti TNF-α, IL-1β, IL-6, dan IL-17
Pembentukan pannus (jaringan sinovial yang menebal) akibat angiogenesis
Aktivasi osteoklas → kerusakan tulang rawan dan erosi tulang

Mekanisme Penyebaran ke Mata

Lesi mata merupakan manifestasi lokal dari vaskulitis sistemik dan reaksi imun RA ³⁾.

Mekanisme skleritis:

Deposisi kompleks imun di pembuluh sklera → aktivasi komplemen → infiltrasi neutrofil → vaskulitis nekrotikans
Inflamasi granulomatosa (sel epiteloid dan sel raksasa) menghancurkan parenkim sklera
Degradasi kolagen sklera oleh MMP-1 dan MMP-3

Mekanisme ulkus kornea marginal:

Deposisi kompleks imun di pleksus vaskuler limbal (limbal plexus)
Reaksi hipersensitivitas tipe III (reaksi Arthus) → lisis stroma oleh komplemen dan neutrofil
Degradasi kolagen oleh MMP-1, MMP-2, dan MMP-9 menyebabkan penipisan yang cepat

Mekanisme keratokonjungtivitis sicca (dengan sindrom Sjögren):

Infiltrasi limfosit yang didominasi sel T CD4+ ke kelenjar lakrimal dan sel goblet konjungtiva
Penurunan sekresi air mata → kerusakan epitel kornea dan konjungtiva → produksi lokal sitokin inflamasi (IL-1β, TNF-α) di kornea dan konjungtiva → lingkaran setan kerusakan epitel
Penurunan sekunder produksi musin dan pemendekan waktu pecah air mata

Hubungan antara aktivitas penyakit dan komplikasi mata

Skleritis dan ulkus kornea perifer merupakan salah satu manifestasi ekstra-artikular RA, yang memburuk dan membaik seiring dengan aktivitas vaskulitis sistemik. Penekanan aktivitas penyakit RA dengan agen biologis atau imunosupresan juga berkontribusi pada perbaikan lesi mata ¹⁾.

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan

Aplikasi agen biologis pada peradangan mata

Efektivitas rituximab (antibodi anti-CD20) ³⁾ dan tocilizumab (antibodi anti-reseptor IL-6) pada skleritis refrakter dan ulkus kornea perifer telah dilaporkan dalam laporan kasus dan studi skala kecil. Penguatan terapi sistemik RA dengan agen biologis berpotensi berkontribusi pada perbaikan komplikasi mata dan pencegahan kekambuhan.

Induksi uveitis oleh antibodi anti-TNF-α

Telah dilaporkan kasus uveitis paradoksal (reaksi seperti uveitis demielinasi) selama pemberian antibodi anti-TNF-α ⁴⁾. Pemantauan oftalmologis sebelum dan sesudah pemberian, serta peninjauan kembali kelanjutan pemberian saat peradangan memburuk, diperlukan.

Penghambat JAK dan peradangan mata

Penghambat JAK (seperti tofacitinib, baricitinib) semakin banyak digunakan sebagai terapi sistemik untuk RA, dan penelitian tentang efeknya pada peradangan mata seperti skleritis juga berkembang. Jalur JAK-STAT terlibat dalam peradangan mata melalui sinyal IL-6 dan IFN-γ, dan aplikasi lokal di mata diharapkan.

Rekayasa bio kornea dan terapi sel

Pada kasus perforasi ulkus kornea perifer berat, pendekatan rekayasa sel seperti transplantasi membran amnion, kornea buatan, dan transplantasi sel stroma kornea yang dikultur telah dicoba. Evaluasi hasil jangka panjang masih menjadi tantangan.

8. Referensi

Sainz de la Maza M, Molina N, Gonzalez-Gonzalez LA, et al. Clinical characteristics of a large cohort of patients with scleritis and episcleritis. Ophthalmology. 2012;119(1):43-50.
Galor A, Thorne JE. Scleritis and peripheral ulcerative keratitis. Rheum Dis Clin North Am. 2007;33(4):835-854.
Artifoni M, Rothschild PR, Brézin A, et al. Ocular inflammatory diseases associated with rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(2):108-116.
日本リウマチ学会編. 関節リウマチ診療ガイドライン2020. メディカルレビュー社; 2021.
Akpek EK, Thorne JE, Qazi FA, Do DV, Jabs DA. Evaluation of patients with scleritis for systemic disease. Ophthalmology. 2004;111(3):501-506. doi:10.1016/j.ophtha.2003.06.006. PMID:15019326.
Jabs DA, Mudun A, Dunn JP, et al. Episcleritis and scleritis: clinical features and treatment results. Am J Ophthalmol. 2000;130(4):469-476.
Watson PG, Hayreh SS. Scleritis and episcleritis. Br J Ophthalmol. 1976;60(3):163-191.
Foster CS, Forstot SL, Wilson LA. Mortality rate in rheumatoid arthritis patients developing necrotizing scleritis or peripheral ulcerative keratitis. Ophthalmology. 1984;91(10):1253-1263.
Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2569-2581.
Messmer EM, Foster CS. Vasculitic peripheral ulcerative keratitis. Surv Ophthalmol. 1999;43(5):379-396.
Smith JR, Mackensen F, Rosenbaum JT. Therapy insight: scleritis and its relationship to systemic autoimmune disease. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007;3(4):219-226.
Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. JAMA. 2006;295(19):2275-2285.