格子狀角膜營養不良（LCD）
致病基因：TGFBI（如R124C）
沉積物：澱粉樣蛋白
特徵：角膜基質中出現格子狀分支的線狀混濁。剛果紅染色陽性，偏振光顯微鏡下呈黃綠色雙折射。
角膜基質營養不良
1. 什麼是角膜基質營養不良？
Section titled “1. 什麼是角膜基質營養不良？”角膜基質營養不良是一組遺傳性疾病，由於異常蛋白質或其他物質沉積在角膜基質中，導致角膜混濁。2015年修訂的IC3D（國際角膜營養不良分類委員會）分類根據病變部位和基因突變進行了系統分類。
許多亞型由TGFBI（轉化生長因子β誘導）基因突變引起。TGFBI基因位於染色體5q31，其特點是單個胺基酸的改變可導致不同的臨床表現。TGFBI基因突變參與格子狀角膜營養不良I型、Reis-Bücklers角膜營養不良、Thiel-Behnke角膜營養不良、顆粒狀角膜營養不良II型（Avellino角膜營養不良）、顆粒狀角膜營養不良I型等角膜基質營養不良8)。TGFBIp是一種細胞外基質（ECM）蛋白，通過與膠原蛋白、整合素和纖連蛋白的相互作用介導細胞黏附8)9)。迄今為止，已鑑定出70多種TGFBI突變，其中41種與格子狀角膜營養不良相關3)。
在2015年IC3D修訂中，引入了「上皮-基質TGFBI相關營養不良」這一名稱，將混濁從上皮下延伸到基質深層的一系列疾病進行了綜合分類。
顆粒狀角膜營養不良（GCD）
致病基因：TGFBI（1型：R555W，2型：R124H）
沉積物：透明蛋白（1型），透明蛋白+類澱粉蛋白（2型）
特徵：瞳孔區附近出現顆粒狀白色混濁。Masson三色染色呈紅色。
斑狀角膜營養不良（MCD）
致病基因：CHST6
沉積物：糖胺聚糖（GAG）
特徵：瀰漫性角膜混濁，累及基質全層。阿爾新藍染色陽性。是唯一的體染色體隱性遺傳亞型。
其他基質營養不良包括：UBIAD1突變導致的Schnyder角膜營養不良（膽固醇和磷脂沉積）、TACSTD2突變導致的膠樣滴狀角膜營養不良（GDLD）、GSN突變導致的格子狀角膜營養不良2型（Meretoja症候群）、以及DCN突變導致的先天性基質角膜營養不良。
Q
什麼是TGFBI相關角膜營養不良？
A
這是一組由於TGFBI基因突變導致角膜基質中異常蛋白（TGFBIp）沉積的遺傳性角膜疾病。僅一個胺基酸的差異即可導致不同的臨床表現，如格子狀、顆粒狀或Reis-Bücklers角膜營養不良。為體染色體顯性遺傳，通常雙眼進行性發展。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”角膜基質營養不良常見的自覺症狀包括以下內容。
- 視力下降：隨著角膜混濁的進展而緩慢惡化
- 復發性角膜上皮糜爛：在LCD和Reis-Bücklers角膜營養不良中尤為顯著。可能從兒童期出現，伴有疼痛。
- 畏光：由角膜混濁引起的光散射所致
- 異物感和流淚：伴隨上皮損傷
LCD患者常以復發性上皮糜爛為首發症狀。GCD患者的主訴多為混濁本身導致的視力下降。GDLD的主要症狀為視力下降、畏光、異物感和流淚10)。
格子狀角膜營養不良（LCD）：典型病例（LCD1）中，從角膜中央到中間周邊部，角膜基質前層出現分支的格子狀線狀混濁。同時伴有磨玻璃樣角膜混濁和上皮下瘢痕。變異型LCD可能表現為遲發性和不對稱分佈。在芬蘭家族中報告的Ser591Phe突變病例中，71歲首次出現症狀，可見半透明的上皮下不規則和從中央到中間周邊部的粗大分支格子狀混濁2)。
顆粒狀角膜營養不良1型（GCD1）：早期在瞳孔區附近可見圓形、邊界清晰的顆粒狀白色至灰白色小混濁，位於角膜上皮下和淺層基質。由雜合子R555W突變引起，純合子病情更重。
顆粒狀角膜營養不良2型（GCD2；阿韋利諾角膜營養不良）：由R124H突變引起。為透明質和澱粉樣蛋白均沉積的混合型。SMILE術後GCD2患者，術後2個月手術界面出現沉積物，33個月後FD-OCT同時觀察到Bowman層下沉積和界面沉積1)。
斑塊狀角膜營養不良（MCD）：瀰漫性角膜混濁累及基質全層。由CHST6基因突變引起，體染色體隱性遺傳。是角膜營養不良中唯一的隱性遺傳型。
Schnyder角膜營養不良：特徵為角膜中央的環形至盤狀混濁。由膽固醇和磷脂沉積引起。常合併全身性脂質異常。
膠滴狀角膜營養不良（GDLD）：雙眼角膜中央至瞼裂區出現灰白色隆起的澱粉樣蛋白沉積物聚集，呈特徵性的桑葚狀外觀10)。儘管無角膜上皮損傷，螢光素染色後數分鐘仍可觀察到螢光，即延遲染色，是診斷有用的所見10)。
LCD患者角膜上皮脆弱，有併發感染的風險。有LCD1患者合併雙側Mooren潰瘍的報導7)。此外，LCD角膜中也有微孢子蟲角膜炎的發病報導，提示上皮損傷導致的易感性增加6)。角膜營養不良在一般人群中的患病率估計為每百萬人897例，其中LCD佔不到1%6)。
3. 原因和風險因素
Section titled “3. 原因和風險因素”大多數角膜基質營養不良是由TGFBI基因的點突變引起的。突變和相應的疾病如下所示。
| 突變 | 疾病名稱 | 遺傳方式 |
|---|---|---|
| R555W | 顆粒狀角膜營養不良1型 | AD |
| R124H | 顆粒狀角膜營養不良2型 | AD |
| R124C | 格子狀角膜營養不良1型 | AD |
| R124L | Reis-Bücklers角膜營養不良 | AD |
| R555Q | Thiel-Behnke角膜失養症 | AD |
| L527R | 格子狀角膜失養症第4型 | AD |
| Ser591Phe | 變異型LCD（晚發型） | AD |
AD：體染色體顯性遺傳
新的TGFBI突變仍持續被報導。在芬蘭家族中發現的c.1772C>T（p.Ser591Phe）突變位於外顯子13的FAS1-4結構域，引起晚發性、不對稱的變異型LCD 2)。該突變未登錄於gnomAD資料庫，多個預測程式判定其為致病性 2)。在美國的一個家族中也獨立確認了相同的突變 3)。同一Ser591位置的不同胺基酸取代（Ser591Tyr）據報導表現出TBCD樣表型，證明同一密碼子的不同突變可產生不同的臨床表現 3)。
除TGFBI外，其他致病基因包括CHST6（MCD）、UBIAD1（Schnyder CD）、TACSTD2（GDLD）、GSN（LCD2 / Meretoja症候群）和DCN（先天性基質角膜失養症）。
屈光手術的風險
Section titled “屈光手術的風險”在TGFBI相關角膜失養症患者中，LASIK、PRK、SMILE等屈光手術已知會加重角膜沉積物。一名GCD2患者接受單眼SMILE後，術後2個月手術介面出現新的沉積物，33個月後沉積物的大小、密度和數量增加 1)。TGF-β是傷口癒合所必需的因子，角膜上皮創傷會激活TGFBI基因，增加TGFBIp的產生 1)。在LASIK後GCD1加重的病例中，在瓣膜介面確認了Masson三色陽性的透明樣沉積物 5)。
Q
接受屈光矯正手術（LASIK）安全嗎？
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”各亞型有特徵性表現。LCD可見格子狀線狀混濁，GCD可見顆粒狀白色混濁，MCD可見瀰漫性角膜混濁。GCD2在逆光照明下可見半透明沉積物和空泡（麵包屑樣外觀）5)。
眼前節光學相干斷層掃描（AS-OCT）
Section titled “眼前節光學相干斷層掃描（AS-OCT）”可定量評估沉積物的深度和範圍。在GCD2的LASIK術後病例中，可見瓣界面（深度149μm和115μm）的高反射沉積物5)。LCD中可見基質內的高反射沉積物2)。
活體共聚焦顯微鏡（IVCM）
Section titled “活體共聚焦顯微鏡（IVCM）”可在細胞水平評估沉積物的形態。在GCD1的LASIK術後病例中，可見基底上皮層至Bowman膜的細高反射沉積物，以及前部至中部基質的梯形高密度白色沉積物5)。
| 染色方法 | 目標沉積物 | 相關疾病 |
|---|---|---|
| 剛果紅染色 | 澱粉樣蛋白 | LCD、GDLD |
| 馬松三色染色 | 透明樣物質 | GCD1、GCD2 |
| 阿爾新藍染色 | GAG | MCD |
在偏光顯微鏡下，剛果紅陽性沉積物呈現蘋果綠雙折射。在GCD2中，類澱粉蛋白和透明樣物質均沉積，因此剛果紅和馬松三色染色均為陽性6)。
對確診有用。特別是變異型LCD和非典型病例，基因分析是診斷的關鍵2)3)。在GDLD的診斷標準中，將基因檢測與其他檢查結果相結合，可提高非典型病例的診斷準確性10)。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”PTK（治療性雷射角膜切除術）
Section titled “PTK（治療性雷射角膜切除術）”淺層角膜混濁的首選治療方法。使用準分子雷射切除混濁部位。對早期病變有效，但由於是遺傳性疾病，復發無可避免。
對於LCD難治性復發性上皮糜爛，有報導採用地形圖引導的經上皮PRK聯合PTK的方法4)。一名78歲男性LCD患者雙眼接受該手術，術後3個月角膜糜爛消失，矯正視力右眼從20/100提高到20/25，左眼從20/400提高到20/504)。同時使用了掩蔽劑（1%羥甲基纖維素）進行表面平滑化和絲裂黴素C塗布4)。
根據混濁的進展程度，選擇板層角膜移植（LKP）、深板層角膜移植（DALK）或穿透性角膜移植（PKP）。在TGFBI相關營養不良中，沉積物主要來源於上皮，因此板層移植是首選，但仍有復發風險。
對於LASIK術後GCD1惡化的病例，有報告指出飛秒雷射輔助無縫線表層角膜移植術（F-SALK）有效5)。術後6個月植片透明度維持在4+，矯正視力從6/24改善至6/125)。
在合併雙側Mooren潰瘍的LCD1病例中，在環孢素全身給藥下進行了全層角膜移植術，術後雙眼矯正視力均達到20/307)。超過10年未見潰瘍復發7)。
GDLD的治療
Section titled “GDLD的治療”在GDLD中，根據混濁範圍進行PTK或角膜移植（表層、深部表層、全層）10)。由於是遺傳性疾病，復發率非常高，常需多次角膜移植10)。已知佩戴軟性隱形眼鏡可抑制類澱粉蛋白沉積復發並延長手術間隔10)。GDLD於2019年被認定為指定難治性疾病，嚴重程度分類III度及以上可享受醫療費用補助10)。
屈光矯正手術的禁忌
Section titled “屈光矯正手術的禁忌”TGFBI相關角膜營養不良患者禁忌進行包括LASIK、PRK、SMILE在內的所有角膜屈光手術1)5)。
PTK（首選）
適應症：淺層混濁、復發性上皮糜爛
優點：微創，可期待視力改善
挑戰：由於遺傳性，復發不可避免。也有報告聯合PRK同時進行屈光矯正和表面整復4)
角膜移植
Q
接受PTK能完全治癒嗎？
A
PTK對去除淺層混濁有效，可改善視力，但由於是遺傳性疾病，數年後可能復發。復發時可考慮再次PTK或角膜移植。終身定期追蹤很重要。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”TGFBIp蛋白異常
Section titled “TGFBIp蛋白異常”TGFBI基因編碼的TGFBIp（角膜上皮素）是一種具有N端分泌信號序列的ECM蛋白，通過與膠原蛋白、纖連蛋白和整合素的相互作用介導細胞黏附8)9)。TGFBI突變產生的異常TGFBIp無法正常降解和清除，在角膜基質內積累和聚集。
沉積物的性質因突變類型而異。R124C突變形成澱粉樣纖維，呈現LCD的臨床特徵；R555W突變導致透明蛋白沉積，引起GCD1。R124H突變（GCD2）則同時有澱粉樣和透明蛋白沉積，為混合型。
Rosetta蛋白質建模
Section titled “Rosetta蛋白質建模”針對Ser591Phe突變的Rosetta結構預測計算出ΔG = 23.5 REU的熱力學不穩定化3)。這反映了能量挫折，與LCD誘導突變中常見的不穩定化模式一致3)。同一密碼子的不同突變（Ser591Phe vs Ser591Tyr）導致不同表型（LCD vs TBCD樣），表明胺基酸置換的類型決定了蛋白質摺疊和聚集機制3)。
屈光手術後加重的機制
Section titled “屈光手術後加重的機制”角膜創傷誘導TGF-β表現1)。TGF-β激活TGFBI基因，增加TGFBIp的產生。突變TGFBIp過量產生加速沉積。由於角膜上皮細胞比角膜基質中的角膜細胞產生更多TGF-β，上皮損傷越大的手術，加重越明顯1)。
在GCD2中，也有報導TGFBIp通過溶酶體功能障礙導致自噬清除延遲1)，提示粒線體功能障礙和細胞氧化壓力增加促進TGFBIp沉積的分子機制1)。SMILE相比LASIK或PRK上皮損傷較小，因此GCD2的加重可能較輕，但仍屬禁忌1)。
GDLD的病理
Section titled “GDLD的病理”在GDLD中，TACSTD2突變導致緊密連接形成不全，上皮通透性增加。這種通透性增加被認為使淚液中的蛋白質滲入角膜基質，並作為類澱粉蛋白沉積。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”基因型-表現型相關性的擴展
Section titled “基因型-表現型相關性的擴展”TGFBI突變的譜系持續擴大。Ser591Phe突變的發現2)及其獨立確認3)顯示了遲發性變異型LCD的遺傳多樣性。同一胺基酸位置的不同置換導致不同表現型的發現3)為闡明突變特異性分子機制開闢了道路。
結構生物學方法
Section titled “結構生物學方法”基於Rosetta的蛋白質結構預測使得能夠定量評估TGFBI突變對蛋白質穩定性的影響3)。計算生物學方法在新突變致病性評估和治療靶點探索中的重要性日益增加。
新的手術方法
Section titled “新的手術方法”PRK+PTK聯合手術有望成為LCD難治性上皮糜爛的新治療選擇4)。地形圖引導手術可同時矯正不規則角膜和去除混濁。LASIK後GCD惡化的F-SALK5)也為治療選擇有限的病例提供了新方法。
重新認識LCD中的感染風險
Section titled “重新認識LCD中的感染風險”LCD角膜中小孢子蟲角膜炎的首例報告6)再次表明角膜營養不良患者的上皮屏障功能障礙會增加感染風險。治療性角膜移植術後復發也有報導，LCD患者感染管理的重要性已得到認識。
Q
膠樣滴狀角膜營養不良（GDLD）是指定難治疾病嗎？
A
是的，GDLD於2019年被認定為指定難治疾病「膠樣滴狀角膜營養不良」。根據診斷標準確診為definite後，即成為指定難治疾病的對象，嚴重程度分級III度以上（以較好眼的矯正視力判定）可享受醫療費用補助。
8. 參考文獻
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