Loạn dưỡng nhu mô giác mạc là một nhóm bệnh di truyền gây đục giác mạc do lắng đọng protein bất thường hoặc các chất khác trong nhu mô giác mạc. Trong phân loại IC3D (Ủy ban Quốc tế về Phân loại Loạn dưỡng Giác mạc) sửa đổi năm 2015, chúng được phân loại một cách có hệ thống dựa trên vị trí tổn thương và đột biến gen.
Ở nhiều phân nhóm, đột biến gen TGFBI (yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β gây ra) là nguyên nhân. Gen TGFBI nằm trên nhiễm sắc thể 5q31, và đặc điểm là sự khác biệt một axit amin dẫn đến các biểu hiện lâm sàng khác nhau. Đột biến gen TGFBI liên quan đến loạn dưỡng giác mạc dạng lưới type I, loạn dưỡng giác mạc Reis-Bücklers, loạn dưỡng giác mạc Thiel-Behnke, loạn dưỡng giác mạc dạng hạt type II (loạn dưỡng giác mạc Avellino) và loạn dưỡng giác mạc dạng hạt type I 8). TGFBIp là một protein nền ngoại bào (ECM) làm trung gian kết dính tế bào thông qua tương tác với collagen, integrin và fibronectin 8)9). Cho đến nay, hơn 70 đột biến TGFBI đã được xác định, trong đó 41 đột biến liên quan đến loạn dưỡng giác mạc dạng lưới 3).
Trong bản sửa đổi IC3D năm 2015, thuật ngữ “loạn dưỡng biểu mô-nhu mô liên quan đến TGFBI” đã được đưa ra để bao gồm một nhóm bệnh mà độ đục lan từ dưới biểu mô đến sâu trong nhu mô.
Loạn dưỡng giác mạc dạng lưới (LCD)
Gen gây bệnh: TGFBI (R124C, v.v.)
Chất lắng đọng: Amyloid
Đặc điểm: Các vệt đục phân nhánh dạng lưới xuất hiện trong nhu mô giác mạc. Nhuộm đỏ Congo dương tính và thể hiện lưỡng chiết màu vàng-xanh dưới kính hiển vi phân cực.
Loạn dưỡng giác mạc dạng hạt (GCD)
Gen gây bệnh: TGFBI (loại 1: R555W, loại 2: R124H)
Chất lắng đọng: Hyalin (loại 1), hyalin + amyloid (loại 2)
Đặc điểm: Xuất hiện các đục trắng dạng hạt gần vùng đồng tử. Bắt màu đỏ với nhuộm Masson trichrome
Loạn dưỡng giác mạc dạng đốm (MCD)
Gen gây bệnh: CHST6
Chất lắng đọng: Glycosaminoglycan (GAG)
Đặc điểm: Đục giác mạc lan tỏa liên quan đến toàn bộ chiều dày nhu mô. Dương tính với nhuộm Alcian blue. Là phân nhóm duy nhất di truyền lặn nhiễm sắc thể thường
Ngoài ra, loạn dưỡng nhu mô giác mạc còn bao gồm loạn dưỡng giác mạc Schnyder (lắng đọng cholesterol và phospholipid) do đột biến UBIAD1, loạn dưỡng giác mạc dạng giọt keo (GDLD) do đột biến TACSTD2, loạn dưỡng giác mạc dạng lưới type 2 (hội chứng Meretoja) do đột biến GSN, và loạn dưỡng nhu mô giác mạc bẩm sinh do đột biến DCN.
Là một nhóm bệnh giác mạc di truyền do đột biến gen TGFBI, dẫn đến lắng đọng protein bất thường (TGFBIp) trong nhu mô giác mạc. Đặc điểm là chỉ khác nhau một axit amin có thể thay đổi đáng kể hình ảnh lâm sàng, như dạng lưới, dạng hạt và Reis-Bücklers. Di truyền trội nhiễm sắc thể thường, hầu hết tiến triển hai bên.
Các triệu chứng chủ quan thường gặp trong loạn dưỡng nhu mô giác mạc bao gồm:
Ở bệnh nhân LCD, xói mòn biểu mô tái phát thường là triệu chứng đầu tiên. Trong GCD, giảm thị lực do độ đục là phàn nàn chính. Trong GDLD, các triệu chứng chính là giảm thị lực, sợ ánh sáng, cảm giác dị vật và chảy nước mắt 10).
Loạn dưỡng giác mạc dạng lưới (LCD): Trong trường hợp điển hình (LCD1), xuất hiện các vệt đục phân nhánh dạng lưới ở lớp trước của nhu mô giác mạc, từ trung tâm đến vùng cận trung tâm. Kèm theo đục giác mạc dạng kính mờ và sẹo dưới biểu mô. Ở các biến thể LCD, khởi phát có thể muộn và phân bố không đối xứng. Trong trường hợp đột biến Ser591Phe được báo cáo ở một gia đình Phần Lan, triệu chứng xuất hiện lần đầu ở tuổi 71, với bất thường dưới biểu mô bán trong suốt và các vệt đục phân nhánh dày từ trung tâm đến vùng cận trung tâm 2).
Loạn dưỡng giác mạc dạng hạt type 1 (GCD1): Giai đoạn đầu, quan sát thấy các đốm đục nhỏ màu trắng đến trắng xám, tròn, ranh giới rõ, dạng hạt ở dưới biểu mô và nhu mô nông của giác mạc gần vùng đồng tử. Nguyên nhân do đột biến R555W ở thể dị hợp tử, và nặng hơn ở thể đồng hợp tử.
Loạn dưỡng giác mạc dạng hạt type 2 (GCD2; Loạn dưỡng giác mạc Avellino): Nguyên nhân do đột biến R124H. Loại hỗn hợp có lắng đọng cả hyalin và amyloid. Ở bệnh nhân GCD2 đã trải qua phẫu thuật SMILE, lắng đọng xuất hiện tại mặt phân cách phẫu thuật sau 2 tháng, và sau 33 tháng, FD-OCT xác nhận lắng đọng dưới màng Bowman và lắng đọng tại mặt phân cách cùng lúc 1).
Loạn dưỡng giác mạc dạng đốm (MCD): Đục giác mạc lan tỏa liên quan đến toàn bộ chiều dày nhu mô. Nguyên nhân do đột biến gen CHST6 di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Đây là loại lặn duy nhất trong số các loạn dưỡng giác mạc.
Loạn dưỡng giác mạc Schnyder: Đặc trưng bởi độ đục hình vòng đến hình đĩa ở trung tâm giác mạc. Nguyên nhân do lắng đọng cholesterol và phospholipid. Thường kết hợp với rối loạn lipid máu toàn thân.
Loạn dưỡng giác mạc dạng giọt keo (GDLD): Các lắng đọng amyloid nhô cao màu trắng xám tập trung ở trung tâm giác mạc và khe mi mắt của cả hai mắt, tạo ra hình dạng giống quả dâu tằm 10). Mặc dù không có tổn thương biểu mô giác mạc, nhưng nhuộm chậm (delayed staining) quan sát thấy vài phút sau khi nhuộm fluorescein là một dấu hiệu chẩn đoán hữu ích 10).
Ở bệnh nhân LCD, biểu mô giác mạc yếu, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Đã có báo cáo về loét Mooren hai bên ở bệnh nhân LCD1 7). Ngoài ra, đã có báo cáo về viêm giác mạc do vi bào tử (microsporidia) ở giác mạc LCD, cho thấy tính nhạy cảm nhiễm trùng do tổn thương biểu mô 6). Tỷ lệ hiện mắc loạn dưỡng giác mạc trong dân số chung ước tính là 897 trên một triệu người, và LCD chiếm dưới 1% trong số đó 6).
Hầu hết các chứng loạn dưỡng giác mạc dạng hạt là do đột biến điểm ở gen TGFBI. Dưới đây là các vị trí đột biến và bệnh tương ứng.
| Đột biến | Tên bệnh | Kiểu di truyền |
|---|---|---|
| R555W | Loạn dưỡng giác mạc dạng hạt type 1 | AD |
| R124H | Loạn dưỡng giác mạc dạng hạt type 2 | AD |
| R124C | Loạn dưỡng giác mạc dạng lưới type 1 | AD |
| R124L | Loạn dưỡng giác mạc Reis-Bücklers | AD |
| R555Q | Loạn dưỡng giác mạc Thiel-Behnke | AD |
| L527R | Loạn dưỡng giác mạc dạng lưới type 4 | AD |
| Ser591Phe | LCD biến thể (khởi phát muộn) | AD |
AD: Di truyền trội nhiễm sắc thể thường
Các đột biến TGFBI mới vẫn tiếp tục được báo cáo. Đột biến c.1772C>T (p.Ser591Phe) được xác định trong một gia đình Phần Lan nằm ở vùng FAS1-4 của exon 13 và gây ra LCD biến thể khởi phát muộn, không đối xứng 2). Đột biến này không có trong cơ sở dữ liệu gnomAD và được nhiều chương trình dự đoán đánh giá là gây bệnh 2). Đột biến tương tự cũng đã được xác nhận độc lập ở một gia đình Mỹ 3). Một sự thay thế axit amin khác ở cùng vị trí Ser591 (Ser591Tyr) được báo cáo gây ra kiểu hình giống TBCD, chứng minh rằng các đột biến khác nhau trên cùng một codon tạo ra các biểu hiện lâm sàng khác nhau 3).
Các gen gây bệnh khác ngoài TGFBI bao gồm: CHST6 (MCD), UBIAD1 (Schnyder CD), TACSTD2 (GDLD), GSN (LCD2 / Hội chứng Meretoja), DCN (loạn dưỡng giác mạc mô đệm bẩm sinh).
Ở bệnh nhân loạn dưỡng giác mạc liên quan đến TGFBI, các phẫu thuật khúc xạ như LASIK, PRK và SMILE được biết là làm trầm trọng thêm các lắng đọng giác mạc. Sau SMILE một mắt ở bệnh nhân GCD2, các lắng đọng mới xuất hiện tại mặt phân cách phẫu thuật trong vòng 2 tháng, và kích thước, mật độ cũng như số lượng lắng đọng tăng lên sau 33 tháng 1). TGF-β là yếu tố cần thiết cho quá trình lành vết thương, và chấn thương biểu mô giác mạc kích hoạt gen TGFBI làm tăng sản xuất TGFBIp 1). Trong các trường hợp GCD1 trầm trọng hơn sau LASIK, các lắng đọng hyalin dương tính với nhuộm Masson trichrome đã được xác nhận tại mặt phân cách vạt 5).
Ở bệnh nhân loạn dưỡng giác mạc liên quan đến TGFBI, các phẫu thuật khúc xạ như LASIK, PRK và SMILE đều chống chỉ định. Tổn thương phẫu thuật lên giác mạc kích thích TGF-β, làm trầm trọng thêm sự lắng đọng protein bất thường. Nếu có tiền sử gia đình hoặc nghi ngờ đục giác mạc trước phẫu thuật, cần phải làm xét nghiệm di truyền.
Mỗi phân nhóm có các dấu hiệu đặc trưng. Trong LCD, quan sát thấy các vệt đục dạng lưới; trong GCD, các đục trắng dạng hạt; trong MCD, đục giác mạc lan tỏa. Trong GCD2, dưới ánh sáng ngược, có thể thấy lắng đọng bán trong suốt và không bào (dạng vụn bánh mì) 5).
Có thể đánh giá định lượng độ sâu và mức độ lan rộng của lắng đọng. Trong các trường hợp GCD2 sau LASIK, lắng đọng tăng phản xạ được ghi nhận tại mặt phân cách vạt (độ sâu 149 μm và 115 μm) 5). Trong LCD, lắng đọng tăng phản xạ trong nhu mô có thể được hình ảnh hóa 2).
Có thể đánh giá hình thái lắng đọng ở cấp độ tế bào. Trong các trường hợp GCD1 sau LASIK, quan sát thấy lắng đọng tăng phản xạ mảnh ở lớp biểu mô đáy đến màng Bowman và lắng đọng trắng đặc hình thang ở nhu mô trước đến giữa 5).
| Phương pháp nhuộm | Chất lắng đọng mục tiêu | Bệnh tương ứng |
|---|---|---|
| Nhuộm Congo đỏ | Amyloid | LCD, GDLD |
| Nhuộm ba màu Masson | Hyalin | GCD1, GCD2 |
| Nhuộm xanh Alcian | GAG | MCD |
Dưới kính hiển vi phân cực, các lắng đọng dương tính với Congo đỏ thể hiện lưỡng chiết xanh táo (apple green birefringence). Trong GCD2, cả amyloid và hyalin đều lắng đọng, do đó dương tính với cả Congo đỏ và nhuộm ba màu Masson6).
Hữu ích cho chẩn đoán xác định. Đặc biệt trong LCD biến thể hoặc các trường hợp không điển hình, phân tích di truyền là chìa khóa chẩn đoán2)3). Trong tiêu chuẩn chẩn đoán GDLD, kết hợp các phát hiện xét nghiệm với xét nghiệm di truyền giúp cải thiện độ chính xác chẩn đoán ở các trường hợp không điển hình10).
Lựa chọn đầu tiên cho các đục giác mạc nông. Vùng đục được cắt bỏ bằng laser excimer. Hiệu quả ở tổn thương giai đoạn đầu, nhưng tái phát là không thể tránh khỏi do tính chất di truyền.
Đối với xói mòn biểu mô tái phát kháng trị trong LCD, một kỹ thuật kết hợp PRK qua biểu mô có hướng dẫn địa hình và PTK đồng thời đã được báo cáo4). Ở một bệnh nhân nam 78 tuổi mắc LCD, được thực hiện ở cả hai mắt, xói mòn giác mạc biến mất sau 3 tháng phẫu thuật, và thị lực điều chỉnh cải thiện từ 20/100 lên 20/25 ở mắt phải và từ 20/400 lên 20/50 ở mắt trái4). Một chất che phủ (hydroxymethylcellulose 1%) để làm mịn bề mặt và bôi mitomycin C đã được sử dụng4).
Tùy theo mức độ tiến triển của đục, lựa chọn ghép giác mạc lớp nông (LKP), ghép giác mạc lớp sâu (DALK) hoặc ghép giác mạc xuyên thấu (PKP). Trong loạn dưỡng liên quan đến TGFBI, lắng đọng chủ yếu có nguồn gốc biểu mô, do đó ghép nông là lựa chọn đầu tiên, nhưng nguy cơ tái phát vẫn còn.
Đã có báo cáo về hiệu quả của phẫu thuật ghép giác mạc nông có hỗ trợ laser femtosecond không khâu (F-SALK) trong trường hợp GCD1 nặng lên sau LASIK 5). Sau 6 tháng phẫu thuật, độ trong suốt của mảnh ghép được duy trì ở mức 4+, và thị lực điều chỉnh cải thiện từ 6/24 lên 6/12 5).
Trong trường hợp LCD1 kèm loét Mooren hai bên, đã thực hiện ghép giác mạc xuyên thấu dưới liệu pháp cyclosporine toàn thân, và cả hai mắt đều đạt thị lực điều chỉnh 20/30 sau phẫu thuật 7). Không có tái phát loét ngay cả sau hơn 10 năm 7).
Trong GDLD, PTK hoặc ghép giác mạc (nông, sâu lớp trước, hoặc xuyên thấu) được thực hiện tùy theo mức độ đục 10). Vì là bệnh di truyền, tỷ lệ tái phát rất cao, thường cần ghép giác mạc nhiều lần 10). Được biết, đeo kính áp tròng mềm có thể ức chế tái phát lắng đọng amyloid và kéo dài khoảng cách giữa các lần phẫu thuật 10). GDLD được chỉ định là bệnh hiếm gặp cụ thể vào năm 2019, và đủ điều kiện hỗ trợ chi phí y tế nếu mức độ nặng từ độ III trở lên 10).
Tất cả các phẫu thuật điều chỉnh khúc xạ giác mạc bao gồm LASIK, PRK và SMILE đều chống chỉ định ở bệnh nhân loạn dưỡng giác mạc liên quan đến TGFBI 1)5).
PTK (Lựa chọn đầu tiên)
Chỉ định: Đục nông, xói mòn biểu mô tái phát
Ưu điểm: Xâm lấn tối thiểu, có thể cải thiện thị lực
Thách thức: Tái phát là không thể tránh khỏi do tính di truyền. Một kỹ thuật kết hợp PRK để điều chỉnh khúc xạ và tái tạo bề mặt đồng thời đã được báo cáo 4)
Ghép giác mạc
TGFBIp (keratoepithelin) do gen TGFBI mã hóa là một protein nền ngoại bào (ECM) có trình tự tín hiệu bài tiết ở đầu N, làm trung gian kết dính tế bào thông qua tương tác với collagen, fibronectin và integrin 8)9). TGFBIp bất thường do đột biến TGFBI tạo ra không bị phân hủy và loại bỏ bình thường, mà tích tụ và kết tụ trong nhu mô giác mạc.
Bản chất của các chất lắng đọng khác nhau tùy theo loại đột biến. Đột biến R124C hình thành các sợi amyloid gây ra hình ảnh lâm sàng của LCD, trong khi đột biến R555W gây lắng đọng hyalin dẫn đến GCD1. Đột biến R124H (GCD2) gây lắng đọng hỗn hợp cả amyloid và hyalin.
Đối với đột biến Ser591Phe, dự đoán cấu trúc dựa trên Rosetta đã tính toán sự mất ổn định nhiệt động lực học với ΔG = 23,5 REU 3). Điều này phản ánh sự thất vọng về năng lượng (energetic frustration) và phù hợp với kiểu mất ổn định thường thấy ở các đột biến gây LCD 3). Các đột biến khác nhau trên cùng một codon (Ser591Phe so với Ser591Tyr) dẫn đến các kiểu hình khác nhau (LCD so với giống TBCD) cho thấy loại thay thế axit amin quyết định cơ chế gấp và kết tụ protein 3).
Chấn thương giác mạc kích thích biểu hiện TGF-β 1). TGF-β kích hoạt gen TGFBI, làm tăng sản xuất TGFBIp. Sản xuất quá mức TGFBIp đột biến làm tăng tốc độ lắng đọng. Vì biểu mô giác mạc sản xuất nhiều TGF-β hơn các tế bào keratocyte ở nhu mô, nên các phẫu thuật gây tổn thương biểu mô lớn hơn dẫn đến trầm trọng hơn rõ rệt 1).
Trong GCD2, cũng đã được báo cáo rằng TGFBIp gây chậm thanh thải tự thực (autophagy) thông qua rối loạn chức năng lysosome 1), cho thấy rối loạn chức năng ty thể và tăng stress oxy hóa tế bào thúc đẩy lắng đọng TGFBIp 1). SMILE được cho là gây trầm trọng nhẹ hơn ở GCD2 so với LASIK và PRK do tổn thương biểu mô ít hơn, nhưng vẫn là chống chỉ định 1).
Trong GDLD, đột biến TACSTD2 gây ra sự hình thành khiếm khuyết của các điểm nối chặt, làm tăng tính thấm biểu mô. Sự gia tăng tính thấm này được cho là cho phép protein nước mắt xâm nhập vào nhu mô giác mạc và lắng đọng dưới dạng amyloid.
Phổ đột biến TGFBI tiếp tục mở rộng. Việc phát hiện đột biến Ser591Phe 2) và xác nhận độc lập của nó 3) đã cho thấy sự đa dạng di truyền của LCD biến thể khởi phát muộn. Phát hiện rằng các thay thế khác nhau ở cùng một vị trí axit amin dẫn đến các kiểu hình khác nhau 3) mở đường cho việc làm sáng tỏ các cơ chế phân tử đặc hiệu đột biến.
Dự đoán cấu trúc protein dựa trên Rosetta đã cho phép đánh giá định lượng tác động của đột biến TGFBI lên độ ổn định của protein 3). Tầm quan trọng của các phương pháp sinh học tính toán ngày càng tăng trong việc đánh giá khả năng gây bệnh của các đột biến mới và tìm kiếm mục tiêu điều trị.
Phẫu thuật kết hợp PRK+PTK đồng thời được kỳ vọng là một lựa chọn điều trị mới cho tình trạng xói mòn biểu mô kháng trị trong LCD 4). Phẫu thuật có hướng dẫn địa hình có thể điều chỉnh giác mạc không đều và loại bỏ độ đục cùng lúc. F-SALK sau LASIK cho đợt cấp của GCD 5) cũng là một cách tiếp cận mới cho nhóm bệnh nhân trước đây có lựa chọn điều trị hạn chế.
Báo cáo đầu tiên về viêm giác mạc do vi bào tử trùng trên giác mạc LCD 6) một lần nữa cho thấy rối loạn chức năng hàng rào biểu mô ở bệnh nhân loạn dưỡng giác mạc làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Tái phát sau ghép giác mạc điều trị cũng đã được báo cáo, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc quản lý nhiễm trùng ở bệnh nhân LCD.
Có, GDLD đã được chỉ định là bệnh hiếm với tên gọi “Loạn dưỡng giác mạc dạng giọt keo” vào năm 2019. Nếu được chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn chẩn đoán, bệnh sẽ thuộc diện bệnh hiếm được chỉ định và bệnh nhân có thể nhận được hỗ trợ chi phí y tế nếu mức độ nặng từ độ III trở lên (dựa trên thị lực tốt nhất có điều chỉnh của mắt tốt hơn).
Kwak JJ, Yoon SH, Seo KY, et al. Exacerbation of granular corneal dystrophy type 2 after small incision lenticule extraction. Cornea. 2021;40(4):519-524.
Jaakkola AM, Järventausta PJ, Järvinen RS, et al. A novel missense TGFBI variant p.(Ser591Phe) in a Finnish family with variant lattice corneal dystrophy. Eur J Ophthalmol. 2022;32(4):NP61-NP66.
Choo CH, Chung DD, Ledwitch KV, et al. Confirmation of association of TGFBI p.Ser591Phe mutation with variant lattice corneal dystrophy. Ophthalmic Genet. 2022;43(4):530-533.
Pignatelli F, Passidomo F, Buonamassa R, et al. Combined topography-guided trans-epithelial PRK and PTK for recalcitrant recurrent corneal erosions in lattice corneal dystrophy. Int Med Case Rep J. 2023;16:275-280.
Mandal S, Namdev V, Sen S, et al. Bilateral post-LASIK exacerbation of granular corneal dystrophy with epithelial ingrowth. BMJ Case Rep. 2023;16:e254328.
Dutta A, Das S, Priyadarshini SR, et al. Microbial keratitis in lattice corneal dystrophy: microsporidia as a new cause. BMJ Case Rep. 2023;16:e255143.
Kayukawa K, Kitazawa K, Wakimasu K, et al. A case of lattice corneal dystrophy type 1 with bilateral Mooren’s ulcer. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101796.
Nielsen NS, Poulsen ET, Lukassen MV, et al. Biochemical mechanisms of aggregation in TGFBI-linked corneal dystrophies. Prog Retin Eye Res. 2020;77:100843. doi:10.1016/j.preteyeres.2020.100843. PMID:32004730.
Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, et al. Fuchs endothelial corneal dystrophy: clinical, genetic, pathophysiologic, and therapeutic aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.
厚生労働省難治性疾患政策研究事業「希少難治性角膜疾患の疫学調査研究班」. 膠様滴状角膜ジストロフィの診断基準および重症度分類.
