Стромальные дистрофии роговицы — это группа наследственных заболеваний, при которых в строме роговицы откладываются аномальные белки или другие вещества, вызывая помутнение. В пересмотренной в 2015 году классификации IC3D (Международный комитет по классификации дистрофий роговицы) они систематизированы по локализации поражения и генным мутациям.
У многих подтипов причиной являются мутации гена TGFBI (transforming growth factor β-induced). Ген TGFBI расположен на хромосоме 5q31, и замена всего одной аминокислоты может привести к различным клиническим проявлениям. Мутации TGFBI участвуют в решетчатой дистрофии роговицы I типа, дистрофии Рейс-Бюклерса, дистрофии Тиль-Бенке, гранулярной дистрофии роговицы II типа (дистрофия Авеллино) и гранулярной дистрофии роговицы I типа 8). TGFBIp — это белок внеклеточного матрикса (ECM), который опосредует клеточную адгезию через взаимодействие с коллагеном, интегринами и фибронектином 8)9). На сегодняшний день идентифицировано более 70 мутаций TGFBI, из которых 41 связана с решетчатой дистрофией роговицы 3).
В пересмотре IC3D 2015 года был введен термин «эпителиально-стромальная TGFBI-ассоциированная дистрофия», объединяющий группу заболеваний, при которых помутнения распространяются от субэпителиального слоя до глубоких слоев стромы.
Решетчатая дистрофия роговицы (LCD)
Ген-причина: TGFBI (например, R124C)
Отложения: амилоид
Особенности: Решетчатые ветвящиеся линейные помутнения в строме роговицы. Положительное окрашивание конго красным, желто-зеленое двулучепреломление под поляризационным микроскопом.
Гранулярная дистрофия роговицы (GCD)
Ген-причина: TGFBI (1 тип: R555W, 2 тип: R124H)
Отложения: гиалин (1 тип), гиалин + амилоид (2 тип)
Особенности: Вблизи зрачка появляются зернистые белые помутнения. Окрашивается в красный цвет при окраске по Массону-трихрому.
Пятнистая дистрофия роговицы (MCD)
Ген-причина: CHST6
Отложения: гликозаминогликаны (GAG)
Особенности: Диффузное помутнение роговицы, затрагивающее всю строму. Окрашивание альциановым синим положительное. Аутосомно-рецессивное наследование, единственный рецессивный подтип.
Кроме того, к стромальным дистрофиям роговицы относятся: дистрофия Шнайдера (отложение холестерина и фосфолипидов) из-за мутации UBIAD1, желатинозная каплевидная дистрофия роговицы (GDLD) из-за мутации TACSTD2, решетчатая дистрофия роговицы 2 типа (синдром Меретойя) из-за мутации GSN и врожденная стромальная дистрофия роговицы из-за мутации DCN.
Это группа наследственных заболеваний роговицы, при которых мутации в гене TGFBI приводят к отложению аномального белка (TGFBIp) в строме роговицы. Характерно, что даже одна разница в аминокислотной замене сильно меняет клиническую картину (решетчатая, зернистая, Рейс-Бюклерса и др.). Наследуется аутосомно-доминантно, чаще двустороннее прогрессирование.
Общие субъективные симптомы стромальной дистрофии роговицы включают:
У пациентов с LCD рецидивирующие эрозии эпителия роговицы часто являются первым симптомом. При GCD основной жалобой обычно является снижение зрения из-за самого помутнения. При GDLD основными симптомами являются снижение зрения, светобоязнь, ощущение инородного тела и слезотечение 10).
Решетчатая дистрофия роговицы (LCD): В типичном случае (LCD1) в передних слоях стромы центральной и средней периферии роговицы появляются ветвящиеся решетчатые линейные помутнения. Также наблюдаются помутнение роговицы по типу матового стекла и субэпителиальные рубцы. Варианты LCD могут иметь позднее начало и асимметричное распределение. В финской семье с мутацией Ser591Phe первые симптомы появились в возрасте 71 года, наблюдались полупрозрачные субэпителиальные неровности и толстые ветвящиеся решетчатые помутнения в центральной и средней периферической зоне 2).
Гранулярная дистрофия роговицы 1 типа (GCD1): На ранних стадиях в области зрачка наблюдаются мелкие округлые четко очерченные гранулярные белые или серовато-белые помутнения в субэпителиальном слое и поверхностной строме. Вызывается мутацией R555W у гетерозигот; у гомозигот протекает тяжелее.
Гранулярная дистрофия роговицы 2 типа (GCD2; дистрофия Авеллино): Вызывается мутацией R124H. Это смешанный тип с отложениями гиалина и амилоида. У пациентов с GCD2 после SMILE через 2 месяца после операции появились отложения в зоне интерфейса, а через 33 месяца с помощью FD-OCT были обнаружены отложения как непосредственно под мембраной Боумена, так и в зоне интерфейса 1).
Пятнистая дистрофия роговицы (MCD): Диффузное помутнение роговицы, затрагивающее всю толщу стромы. Аутосомно-рецессивное наследование вследствие мутации гена CHST6. Это единственная рецессивная форма среди дистрофий роговицы.
Дистрофия роговицы Шнайдера: Характеризуется кольцевидными или дискообразными помутнениями в центральной части роговицы. Обусловлена отложениями холестерина и фосфолипидов. Часто сочетается с системными нарушениями липидного обмена.
Желатинозная каплевидная дистрофия роговицы (GDLD): Двустороннее скопление серовато-белых возвышающихся амилоидных отложений в центральной части роговицы и в области глазной щели. Имеют характерный вид, напоминающий тутовую ягоду 10). Замедленное окрашивание (delayed staining) флуоресцеином, которое становится видимым через несколько минут после нанесения, является диагностически ценным признаком, даже при отсутствии повреждения эпителия 10).
У пациентов с LCD эпителий роговицы ослаблен, что создает риск присоединения инфекции. Сообщалось о случае двусторонней язвы Мурена у пациента с LCD1 7). Кроме того, описаны случаи кератита, вызванного микроспоридиями, на роговицах с LCD, что указывает на повышенную восприимчивость к инфекциям вследствие повреждения эпителия 6). Распространенность дистрофий роговицы в общей популяции оценивается в 897 на 1 миллион, причем LCD составляет менее 1% от этого числа 6).
Большинство стромальных дистрофий роговицы вызваны точковыми мутациями в гене TGFBI. Мутации и соответствующие заболевания приведены ниже.
| Мутация | Название заболевания | Тип наследования |
|---|---|---|
| R555W | Гранулярная дистрофия роговицы 1 типа | АД |
| R124H | Гранулярная дистрофия роговицы 2 типа | АД |
| R124C | Решетчатая дистрофия роговицы 1 типа | АД |
| R124L | Дистрофия роговицы Рейс-Бюклерса | АД |
| R555Q | Дистрофия роговицы Тиля-Бенке | АД |
| L527R | Решетчатая дистрофия роговицы 4 типа | АД |
| Ser591Phe | Вариантная LCD (поздняя форма) | АД |
АД: аутосомно-доминантное наследование
Новые мутации TGFBI продолжают сообщаться. Мутация c.1772C>T (p.Ser591Phe), идентифицированная в финской семье, расположена в домене FAS1-4 экзона 13 и вызывает позднюю асимметричную вариантную LCD 2). Эта мутация не зарегистрирована в базе данных gnomAD и была признана патогенной несколькими программами прогнозирования 2). Та же мутация была независимо подтверждена в семье из США 3). Сообщается, что другая аминокислотная замена в том же положении Ser591 (Ser591Tyr) приводит к фенотипу, напоминающему TBCD, что демонстрирует, что разные мутации в одном кодоне могут вызывать различные клинические проявления 3).
К другим причинным генам, помимо TGFBI, относятся CHST6 (MCD), UBIAD1 (дистрофия Шнайдера), TACSTD2 (GDLD), GSN (LCD2 / синдром Меретойя) и DCN (врожденная стромальная дистрофия роговицы).
У пациентов с ассоциированной с TGFBI дистрофией роговицы известно, что рефракционные операции, такие как LASIK, PRK и SMILE, могут усугублять отложения в роговице. После односторонней SMILE у пациента с GCD2 через два месяца после операции появились новые отложения в зоне интерфейса, а через 33 месяца размер, плотность и количество отложений увеличились 1). TGF-β является важным фактором заживления ран, и травма эпителия роговицы активирует ген TGFBI, увеличивая продукцию TGFBIp 1). В случае обострения GCD1 после LASIK в интерфейсе лоскута были обнаружены гиалиновые отложения, положительные по окраске Masson Trichrome 5).
У пациентов с TGFBI-ассоциированной дистрофией роговицы рефракционные операции, такие как LASIK, PRK и SMILE, противопоказаны. Хирургическое вмешательство на роговице индуцирует TGF-β и усиливает отложение аномальных белков. При наличии семейного анамнеза или подозрении на помутнение роговицы перед операцией необходимо провести генетическое тестирование.
Каждый подтип имеет характерные признаки. При LCD наблюдаются решетчатые линейные помутнения, при GCD — гранулярные белые помутнения, при MCD — диффузное помутнение роговицы. При GCD2 при обратном освещении видны полупрозрачные отложения и вакуоли (крошкообразный вид) 5).
Позволяет количественно оценить глубину и распространение отложений. В случае GCD2 после LASIK были визуализированы гиперрефлективные отложения на границе раздела лоскута (глубина 149 мкм и 115 мкм) 5). При LCD визуализируются гиперрефлективные отложения в строме 2).
Позволяет оценить морфологию отложений на клеточном уровне. В случае GCD1 после LASIK были обнаружены тонкие гиперрефлективные отложения в базальном эпителии до мембраны Боумена и трапециевидные плотные белые отложения в передней и средней строме 5).
| Метод окрашивания | Целевые отложения | Соответствующее заболевание |
|---|---|---|
| Окрашивание конго красным | Амилоид | LCD, GDLD |
| Массон-трихром | Гиалин | GCD1, GCD2 |
| Окрашивание альциановым синим | GAG | MCD |
Под поляризационным микроскопом конго-красное положительное отложение демонстрирует яблочно-зеленое двойное лучепреломление (apple green birefringence). При GCD2 откладываются как амилоид, так и гиалин, поэтому окрашивание положительно как конго-красным, так и массон-трихромом 6).
Это полезно для окончательной диагностики. Особенно при вариантной LCD и атипичных случаях генетический анализ является ключом к диагнозу 2)3). Диагностические критерии GDLD сочетают данные обследования с генетическим тестированием, что повышает точность диагностики атипичных случаев 10).
Первый выбор при поверхностных помутнениях роговицы. Участок помутнения удаляется с помощью эксимерного лазера. Эффективен при ранних поражениях, но из-за наследственного заболевания рецидив неизбежен.
При рефрактерных рецидивирующих эрозиях эпителия роговицы при LCD сообщалось о сочетанном применении топографически направленной трансэпителиальной ФРК и ПТК 4). У 78-летнего мужчины с LCD эта процедура была выполнена на обоих глазах; через три месяца после операции эрозии роговицы исчезли, а корригированная острота зрения улучшилась с 20/100 до 20/25 на правом глазу и с 20/400 до 20/50 на левом глазу 4). Были использованы маскирующий агент (1% гидроксиметилцеллюлоза) для сглаживания поверхности и аппликация митомицина С 4).
В зависимости от прогрессирования помутнения выбираются ламеллярная кератопластика (LKP), глубокая передняя ламеллярная кератопластика (DALK) или сквозная кератопластика (PKP). При дистрофиях, ассоциированных с TGFBI, где преобладают эпителиальные отложения, ламеллярная кератопластика является первым выбором, но риск рецидива сохраняется.
Сообщается об успешном применении фемтосекундной лазерной бесшовной поверхностной кератопластики (F-SALK) при обострении GCD1 после LASIK 5). Через 6 месяцев после операции прозрачность трансплантата сохранялась на уровне 4+, а корригированная острота зрения улучшилась с 6/24 до 6/12 5).
В случае LCD1, осложненной двусторонней язвой Мурена, была выполнена сквозная кератопластика на фоне системного применения циклоспорина; после операции в обоих глазах была достигнута корригированная острота зрения 20/30 7). Рецидива язвы не наблюдалось даже через 10 лет 7).
При GDLD в зависимости от степени помутнения проводится ПТК или кератопластика (поверхностная, глубокая поверхностная, сквозная) 10). Поскольку это наследственное заболевание, частота рецидивов очень высока, и часто требуется несколько кератопластик 10). Известно, что ношение мягких контактных линз подавляет рецидив отложения амилоида и увеличивает интервал между операциями 10). GDLD была признана редким заболеванием в 2019 году; при степени тяжести III и выше пациенты имеют право на субсидирование медицинских расходов 10).
Пациентам с дистрофией роговицы, ассоциированной с TGFBI, противопоказаны все виды роговичной рефракционной хирургии, включая LASIK, PRK и SMILE 1)5).
ПТК (первый выбор)
Показания: поверхностные помутнения, рецидивирующие эрозии
Преимущества: малоинвазивность, ожидаемое улучшение зрения
Проблемы: из-за наследственного характера рецидивы неизбежны. Сообщается также о методике сочетания с PRK для одновременной коррекции рефракции и выравнивания поверхности 4)
Кератопластика
Показания: прогрессирующие помутнения, глубокие поражения, трудно поддающиеся лечению ПТК
Методика: в зависимости от глубины поражения выбирают поверхностную, глубокую поверхностную или сквозную кератопластику.
Проблема: сохраняется риск рецидива. При GDLD часто требуется несколько трансплантаций 10)
TGFBIp (кератоэпителин), кодируемый геном TGFBI, представляет собой белок внеклеточного матрикса с N-концевым сигналом секреции, который опосредует клеточную адгезию через взаимодействие с коллагеном, фибронектином и интегринами 8)9). Аномальный TGFBIp, продуцируемый при мутациях TGFBI, не подвергается нормальному расщеплению и клиренсу, а накапливается и агрегирует в строме роговицы.
Характер отложений различается в зависимости от типа мутации. Мутация R124C приводит к образованию амилоидных фибрилл и клинической картине LCD, а мутация R555W вызывает гиалиновые отложения, приводящие к GCD1. Мутация R124H (GCD2) вызывает смешанный тип с отложениями как амилоида, так и гиалина.
Для мутации Ser591Phe структурное предсказание на основе Rosetta показало термодинамическую дестабилизацию ΔG = 23,5 REU 3). Это отражает энергетическую фрустрацию и согласуется с паттерном дестабилизации, обычно наблюдаемым при мутациях, вызывающих LCD 3). Тот факт, что разные мутации в одном кодоне (Ser591Phe vs Ser591Tyr) приводят к разным фенотипам (LCD vs TBCD-подобный), указывает на то, что тип аминокислотной замены определяет сворачивание белка и механизм агрегации 3).
Травма роговицы индуцирует экспрессию TGF-β 1). TGF-β активирует ген TGFBI и увеличивает продукцию TGFBIp. Избыточная продукция мутантного TGFBIp ускоряет отложения. Поскольку эпителий роговицы продуцирует больше TGF-β, чем кератоциты стромы, ухудшение более выражено при операциях с большим повреждением эпителия 1).
При GCD2 также сообщалось, что TGFBIp вызывает задержку аутофагического клиренса через дисфункцию лизосом 1), и предполагается молекулярный механизм, при котором митохондриальная дисфункция и усиление окислительного стресса способствуют отложению TGFBIp 1). SMILE вызывает меньшее повреждение эпителия по сравнению с LASIK и PRK, поэтому предполагается, что ухудшение GCD2 может быть несколько менее выраженным, но оно по-прежнему противопоказано 1).
При GDLD мутация TACSTD2 приводит к нарушению формирования плотных контактов, что повышает проницаемость эпителия. Считается, что эта повышенная проницаемость позволяет белкам слезной жидкости проникать в строму роговицы и откладываться в виде амилоида.
Спектр мутаций TGFBI продолжает расширяться. Обнаружение мутации Ser591Phe 2) и ее независимое подтверждение 3) продемонстрировали генетическое разнообразие варианта LCD с поздним началом. Тот факт, что разные замены в одной и той же аминокислотной позиции приводят к разным фенотипам 3), открывает путь к выяснению мутационно-специфических молекулярных механизмов.
Прогнозирование структуры белков на основе Rosetta позволяет количественно оценить влияние мутаций TGFBI на стабильность белка 3). Возрастает важность вычислительных биологических методов для оценки патогенности новых мутаций и поиска терапевтических мишеней.
Одновременная операция PRK+PTK рассматривается как новый вариант лечения рефрактерных эрозий эпителия при LCD 4). Топографически направленная хирургия позволяет одновременно исправить неправильный астигматизм и удалить помутнения. F-SALK 5) при обострении GCD после LASIK также представляет собой новый подход для групп пациентов, у которых ранее были ограниченные возможности лечения.
Первое сообщение о микоспоридиозном кератите при LCD 6) вновь показало, что нарушение барьерной функции эпителия у пациентов с дистрофией роговицы повышает риск инфекции. Сообщается также о рецидивах после терапевтической кератопластики, что подчеркивает важность контроля инфекций у пациентов с LCD.
Да, GDLD была признана редким заболеванием «Желатинозная каплевидная дистрофия роговицы» в 2019 году. При постановке диагноза «определенный» по диагностическим критериям она подпадает под категорию редких заболеваний, и при степени тяжести III и выше (определяется по корригированной остроте зрения лучшего глаза) можно получить финансовую помощь на медицинское лечение.
Kwak JJ, Yoon SH, Seo KY, et al. Exacerbation of granular corneal dystrophy type 2 after small incision lenticule extraction. Cornea. 2021;40(4):519-524.
Jaakkola AM, Järventausta PJ, Järvinen RS, et al. A novel missense TGFBI variant p.(Ser591Phe) in a Finnish family with variant lattice corneal dystrophy. Eur J Ophthalmol. 2022;32(4):NP61-NP66.
Choo CH, Chung DD, Ledwitch KV, et al. Confirmation of association of TGFBI p.Ser591Phe mutation with variant lattice corneal dystrophy. Ophthalmic Genet. 2022;43(4):530-533.
Pignatelli F, Passidomo F, Buonamassa R, et al. Combined topography-guided trans-epithelial PRK and PTK for recalcitrant recurrent corneal erosions in lattice corneal dystrophy. Int Med Case Rep J. 2023;16:275-280.
Mandal S, Namdev V, Sen S, et al. Bilateral post-LASIK exacerbation of granular corneal dystrophy with epithelial ingrowth. BMJ Case Rep. 2023;16:e254328.
Dutta A, Das S, Priyadarshini SR, et al. Microbial keratitis in lattice corneal dystrophy: microsporidia as a new cause. BMJ Case Rep. 2023;16:e255143.
Kayukawa K, Kitazawa K, Wakimasu K, et al. A case of lattice corneal dystrophy type 1 with bilateral Mooren’s ulcer. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101796.
Nielsen NS, Poulsen ET, Lukassen MV, et al. Biochemical mechanisms of aggregation in TGFBI-linked corneal dystrophies. Prog Retin Eye Res. 2020;77:100843. doi:10.1016/j.preteyeres.2020.100843. PMID:32004730.
Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, et al. Fuchs endothelial corneal dystrophy: clinical, genetic, pathophysiologic, and therapeutic aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.
厚生労働省難治性疾患政策研究事業「希少難治性角膜疾患の疫学調査研究班」. 膠様滴状角膜ジストロフィの診断基準および重症度分類.
