Retinal anjiyoid çizgiler (Angioid Streaks; AS), doğuştan yatkınlık nedeniyle tüm vücutta elastik liflerin dejenerasyonuna yol açan bir hastalıktır. Bruch membranındaki elastik liflerin de dejenerasyonu ve yırtılması sonucu, optik diskten radyal olarak uzanan, pigmentasyon eşlik eden beyaz çizgisel değişikliklerle karakterize bir fundus görünümü ortaya çıkar.
Tüm vücuttaki elastik liflerin dejenerasyonundan kaynaklanan bir bağ dokusu hastalığıdır; Bruch membranının zayıflaması yırtıklara ve pigment çizgilerine neden olur. İlk kez 1889’da Doyne tarafından rapor edilmiş ve 1892’de Knapp tarafından “angioid streaks” olarak adlandırılmıştır.
Epidemiyolojik olarak PXE prevalansı 1:25.000 ila 1:100.000 arasında bildirilmiştir ve PXE hastalarının %85-100’ünde AS görülür. 2) AS bilateral olarak görülür ve erkeklerde daha sıktır.
İlişkili sistemik hastalıkları hatırlamak için PEPSI kullanılır.
PXE en sık görülen ilişkili hastalıktır ve PXE’ye retina pigment epitel atrofisinin eşlik ettiği durum Grönblad-Strandberg sendromu olarak adlandırılır. PXE, ABCC6 genindeki mutasyon nedeniyle ortaya çıkar ve göz, deri ve kardiyovasküler sistem olmak üzere üç organı etkileyen sistemik bir hastalıktır. 3) Son yıllarda Ehlers-Danlos sendromu ile birliktelik oranı yeniden değerlendirilmiş olup aslında %1’den az olduğu düşünülmektedir. 2)
Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı PXE tanı kriterleri: PXE, 2015 yılında belirlenmiş nadir hastalık olarak tıbbi yardım kapsamına alınmıştır.
| Tanı kriterleri | İçerik |
|---|---|
| ①Deri lezyonları | Bükülme bölgelerinde sarı lekeler, cilt gevşekliği vb. |
| ②Deri patolojisi | Elastik liflerde kalsifikasyonla birlikte dejenerasyon |
| ③Fundus bulguları | Retinal pigmenter çizgilerin varlığı |
| ④Gen | ABCC6 gen mutasyonu |
En sık neden PXE (psödoksantoma elastikum), ardından Paget hastalığı, orak hücreli anemi ve idiyopatik nedenler gelir. Hatırlamak için «PEPSI» (PXE, Ehlers-Danlos, Paget, Orak hücre, İdiyopatik) kısaltması kullanılır. PXE hastalarının %85-100’ünde retinal pigment çizgileri görülür. 2)
Retinal pigment çizgileri genellikle asemptomatiktir ve sıklıkla tesadüfen keşfedilir. CNV oluşana kadar genellikle subjektif semptom görülmez ve tesadüfi oftalmoloji veya dermatoloji muayenelerinde tespit edilebilir.
CNV geliştiğinde aşağıdaki belirtiler ortaya çıkar:
CNV oluştuktan sonra tedaviye dirençli olma ve sık tekrarlama eğilimindedir.
Yarık lamba biyomikroskopisi ve fundus muayenesinde aşağıdaki bulgular görülür.
Anjiyoid çizgiler, optik disk çevresinden radyal (denizyıldızı şeklinde) uzanan düzensiz çizgisel değişikliklerdir. Genellikle çizgiler, pigmentasyonla birlikte beyaz renktedir. Şekil alev veya denizyıldızı şeklinde olabilir. Genellikle iki taraflıdır.
Portakal kabuğu fundus (peau d’orange fundus), PXE için karakteristik bir bulgudur ve arka kutuptan orta çevreye kadar kaba granüler pigmentasyon ile çevrede sarı-beyaz lekelerin karıştığı bir fundus görünümü sunar. Ayrıca, peripapiller koroid-retina atrofisi ve optik disk druseni sıklıkla eşlik eder.
AS tek başına
Optik disk çevresinde radyal çizgilenmeler : Optik diskten radyal (denizyıldızı şeklinde) uzanan çizgisel değişiklikler. Pigmentasyon eşlik eden beyaz renk.
Peutz-Jeghers tipi fundus : Granüler pigmentasyon ve sarı-beyaz lekeler. PXE için karakteristik.
Optik disk çevresinde atrofi : Optik disk çevresinde koroid ve retina atrofisi oluşur.
Belirtiler : Genellikle asemptomatiktir. Görme normal kalır.
CNV birlikteliği
Gri-beyaz kabarık lezyonlar : RPE üzerinde yeni damar oluşumu (tip 2 CNV, Gass tip 2). Makulada sık görülür ve foveaya doğru ilerler.
Subretinal kanama: CNV yırtılması sonucu makulada kanama. Seröz retina dekolmanı ve RPE dekolmanı eşlik edebilir.
Belirtiler: Metamorfopsi, santral skotom ve ani görme azalması ortaya çıkar.
Seyir: Doğal prognoz çok kötüdür. Kısa sürede makulaya ilerler. Tedaviye dirençlidir ve tekrarlayan nüksler görülür.
Mandura ve ark. (2021) tarafından bildirilen 27 yaşındaki kadın PXE hastasında, her iki gözde 20/20 görme keskinliği, normal göz içi basıncı, CNV ve subretinal kanama olmaması gibi bulgular saptanmış olup, PXE hastalarında CNV’siz seyir olabileceği gösterilmiştir. 1)
Retina anjiyoid çizgilerinin temel patofizyolojisi Bruch membranının kalsifikasyonu ve zayıflamasıdır ve en önemli ilişkili hastalık PXE’dir. PXE, ABCC6 gen mutasyonundan kaynaklanır ve üç genetik tipi bilinmektedir. En yaygın olanı otozomal resesif kalıtımdır. 3)
PXE’nin her bir genetik tipinin klinik görünümü aşağıda verilmiştir.
| Genetik Tip | Klinik Görünüm |
|---|---|
| AR tipi (Otozomal Resesif) | En yaygın genetik tip. Göz, deri ve kardiyovasküler sistem olmak üzere üç organda tutulum. |
| AD tip 1 (otozomal dominant) | Fleksural döküntü, anjina, hipertansiyon, şiddetli koroidit |
| AD tip 2 (otozomal dominant) | Maküler döküntü, hafif retina dejenerasyonu |
ABCC6 genindeki p.R1268Q mutasyonu, retina pigment çizgilerinin erken başlangıcı ile ilişkilendirilmiştir. 3)
ABCC6, karaciğer ve böbrekte yüksek oranda eksprese edilen MRP6 (çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein 6) kodlar ve antikalsifikasyon faktörlerinin (inorganik pirofosfat, fetuin A vb.) kana salınımında rol oynar. Gen mutasyonları antikalsifikasyon faktörlerinin eksikliğine ve tüm vücutta elastik dokularda kalsiyum birikmesine yol açar. 4)
Paget hastalığında (kemik döngüsü artışı → serum ALP yükselmesi) AS birliktelik oranı %8-15’e ulaşır. 2) Orak hücreli anemide hemoglobin S → eritrosit deformasyonu → Bruch membranında demir birikimi → zayıflama mekanizması rol oynar. 2) Ayrıca künt travma Bruch membran yırtılmasını tetikleyerek CNV gelişme riskini artırır. 2)
En önemlisi travmaya bağlı Bruch membran yırtılmasını önlemektir. Spor sırasında sert göz koruyucu takın ve göz bölgesine doğrudan darbelerden kaçının. Skleral baskıdan kaçının ve düzenli göz muayeneleri ile CNV’nin erken tespitine çalışılması önerilir. 2)
Tanı esas olarak fundus muayenesi ile klinik olarak konur ve optik disk çevresinden radyal olarak uzanan karakteristik çizgilerin görülmesi temeldir.
Çeşitli görüntüleme testlerinin ana bulguları aşağıda verilmiştir.
| Test | Ana Bulgu |
|---|---|
| FA (floresein anjiyografi) | Pigment çizgileri bölgesi: pencere defekti + doku boyanması → belirgin hiperfloresans. Pigment birikimi bölgesi: blokaja bağlı hipofloresans. CNV: klasik CNV bulguları |
| ICGA (İndosiyanin Yeşili Anjiyografisi) | Pigment çizgileri geç dönemde doku boyanmasına bağlı hiperfloresans ile en belirgindir. Ayırıcı tanıda önemli rol oynar. |
| OCT | Düz CNV’lerin çoğu yatay olarak yayılır. Yüksek aktivite döneminde subretinal fibrin, subretinal kanama ve retina ödemi görülür. En face OCT ile lineer lezyonların katman bazında değerlendirilmesi faydalıdır5) |
| FAF (Fundus Otofloresans) | Diğer gözlem yöntemlerine göre daha geniş RPE hasarını tespit eder. Lezyon alanının değerlendirilmesinde faydalıdır. |
Sadece makula bölgesindeki lezyonlara dikkat edilirse, yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD) veya polipoidal koroidal vaskülopati (PCV) ile yanlış tanı konması kolaydır. Optik disk çevresinin gözlemlenmesi ayırıcı tanının anahtarıdır.
AS’den şüphelenildiğinde cilt muayenesi önemlidir; PXE birlikteliğinden şüpheleniliyorsa dermatolojiye danışılarak deri biyopsisi düşünülmelidir. PXE doğrulanırsa kardiyovasküler anormalliklerin araştırılması da gereklidir.
Çoğu asemptomatik olduğu için düzenli göz muayeneleri veya dermatoloji başvurusu (PXE tanısı sırasında) sırasında tesadüfen bulunur. Paget hastalığı veya orak hücre hastalığı olan hastaların tarama göz muayenelerinde de saptanabilir. Metamorfopsi veya görme azalması ortaya çıktığında genellikle CNV eşlik ettiğinden, yüksek riskli hastalarda semptom olmasa bile düzenli takip önemlidir.
AS tek başına (CNV komplikasyonu olmadan) spesifik bir tedavi gerektirmez ve düzenli takip esastır. Hastaya travmadan kaçınma danışmanlığı yapılır. 2)
Papillomaküler alanda CNV oluştuğunda, nispeten kısa sürede makülaya doğru ilerleme eğilimi gösterir. Doğal seyirde prognoz çok kötüdür ve hızlı tedavi başlatılması gerekir.
Eski tedaviler (sınırlı etki): Neovasküler eksizyon, lazer fotokoagülasyon, fotodinamik tedavi (PDT) ve lokal steroid uygulaması yapılmıştır, ancak tedavi etkisi sınırlı ve nüks sık olup çoğu zaman zorlayıcı olmuştur.
Güncel birinci basamak: Anti-VEGF ilacın intravitreal enjeksiyonu
Uzun dönem prognozda nüks oranı yüksektir ve birçok olguda yıllarca enjeksiyona devam edilmesi gerekir. Makula atrofisinin ilerlemesi nedeniyle uzun dönem görme prognozunun sınırlı olduğu bildirilmiştir. 10)
PDT, anti-VEGF döneminden önce fovea dışı CNV’de uygulanmıştır, ancak günümüzde tek başına anti-VEGF tedavisi baskındır. 2)
Anti-VEGF intravitreal enjeksiyon (ranibizumab, bevacizumab, aflibercept) ile 12 ayda görme stabilizasyonu veya iyileşmesi bildirilmiştir. 7), 8), 9) Ancak nüks oranı yüksektir ve yaşa bağlı makula dejenerasyonuna göre daha fazla ek enjeksiyon gerekebilir. Uzun vadede makula atrofisi ilerleyebilir ve bazı vakalarda görme prognozu sınırlı kalır. 10)
Bruch membranı, elastin ve kollajen açısından zengin beş katmanlı bir yapıdır; koroid kapillerleri ile RPE arasında yer alarak metabolik atıkların ve besin maddelerinin taşınmasını sağlar. 2)
PXE’de ABCC6 gen mutasyonu nedeniyle MRP6 fonksiyon kaybına uğrar ve karaciğerden inorganik pirofosfat, fetuin A gibi antikalsifikasyon faktörlerinin salgılanması azalır. Sonuç olarak, tüm vücuttaki elastik dokularda kalsiyum birikir, Bruch membranı da kalsifiye olup zayıflar ve yırtılmaya yol açar. 4)
Bruch membranındaki yırtık ve RPE hasarı bölgesinden tip 2 CNV gelişir. Bruch membranının kalınlaşması ve kalsifikasyonu fetal plasentada da görüldüğünden, metabolik bir değişiklikten şüphelenilmektedir.
Retinal anjiyoid çizgilerin patofizyolojisi aşamalı olarak ilerler.
Erken Dönem
Bruch membran kalınlaşması: Kalsifikasyon başlar ve membran kalınlaşır.
Pigment granüllerinde azalma: RPE’nin pigment granülleri azalır.
Belirtiler: Bu aşamada asemptomatiktir.
İlerlemiş Evre
Pigment ayrılması: RPE kısmen ayrılır.
Pigment lekesi oluşumu: Optik disk çevresinden radyal çizgiler halinde fundusta görülür.
Belirtiler: Sadece çizgiler varsa genellikle asemptomatiktir.
Son Evre
Sistemik hastalıklarla ilişki: PXE, ABCC6 gen mutasyonuna bağlı olarak cilt, kardiyovasküler sistem, gastrointestinal sistem ve plasenta gibi tüm vücuttaki elastik liflerde ilerleyici hasara neden olur. Kardiyovasküler hastalıklar (anjina, hipertansiyon, periferik arter hastalığı, gastrointestinal kanama) da eşlik edebilir; dermatolojiye ek olarak kardiyoloji değerlendirmesi de düşünülmelidir. 2)
Patolojik olarak, Bruch membranında yaygın kalsifikasyon ve kalınlaşma görülür. Yırtık bölgesinde RPE incelir ve fibrovasküler doku invaze olarak subretinal kanama, CNV ve diskoid skar oluşturur. 2)
AS-CNV, AMD-CNV’ye kıyasla daha yüksek nüks oranına sahiptir ve daha agresif bir doz rejiminin gerekliliği tartışılmaktadır. Uzun dönem (5 yıldan fazla) sonuçlarda, makula atrofisinin ilerlemesi nedeniyle görme prognozunun sınırlı olduğu birçok vaka bulunmakta ve atrofi ilerlemesini baskılayacak tedavilerin geliştirilmesi gelecekteki bir zorluktur. 10)
OCTA’daki ilerlemeler, CNV’nin mikroyapısal değerlendirmesini mümkün kılmış ve tedavi yanıtı değerlendirmesi ile nüks tespitinin doğruluğunun artırılması beklenmektedir. 6) En face OCT kullanılarak anjiyoid çizgi lezyonlarının katman bazlı değerlendirmesi de rapor edilmiştir. 5)
ABCC6 gen mutasyonuna bağlı PXE için inorganik pirofosfat takviyesi ve etidronat gibi antikalsifikasyon tedavilerinin klinik çalışmaları rapor edilmiştir.
Kranenburg ve ark. (2018), etidronatın (bir bifosfonat) PXE hastalarında ektopik kalsifikasyon ilerlemesini baskılamadaki etkisini randomize kontrollü bir çalışmada değerlendirdi. 11) Kalsifikasyonun bir kısmında ilerlemenin baskılandığı görüldü, ancak etkinliğin kanıtlanması için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Abcc6-/- fare modeli kullanılarak PXE patofizyolojisi analizi ilerlemekte olup, gen tedavisi ve moleküler hedefli tedaviye yönelik temel araştırmalar da yürütülmektedir. 4)
