Psödoksantoma Elastikum (Pseudoxanthoma Elasticum; PXE), kromozom 16p13.1’de yer alan ABCC6 genindeki mutasyonlar nedeniyle oluşan otozomal resesif kalıtımlı bir hastalıktır. Grönblad-Strandberg sendromu olarak da adlandırılır. Elastik liflerde ektopik kalsifikasyon ve yırtılma, cilt, göz ve kardiyovasküler sistemde çoklu organ hasarına yol açan ilerleyici bir sistemik hastalıktır.
Prevalansın 1/25.000 ila 1/100.000 arasında olduğu tahmin edilmektedir8). Japonya’da 2015 yılında belirlenmiş nadir hastalık (hastalık numarası 335) olarak kabul edilmiştir.
ABCC6 proteini, esas olarak karaciğer ve böbreklerde eksprese edilen ATPaz bağımlı bir taşıyıcıdır. Bu proteinin fonksiyon kaybı, kandaki inorganik pirofosfat (PPi) üretimini azaltır. PPi, kalsifikasyonu inhibe eden bir faktördür ve eksikliği, elastik liflerde Ca/Pi ektopik birikimine neden olur. Sağlıklı bireylere kıyasla daha düşük PPi üretimi, PXE patofizyolojisinin temelini oluşturur8).
Otozomal resesif geçişli olduğu için, her iki ebeveyn de ABCC6 gen mutasyonu taşıyıcısı ise çocuk hastalığı geliştirir. Heterozigot taşıyıcıların fenotipi tek tip olmadığından 8), aile öyküsü varsa genetik danışmanlık düşünülmelidir.
Göz belirtileri genellikle 20-30’lu yaşlarda başlar ve yavaş ilerler.
Fundusta hastalığın evresine göre karakteristik bulgular görülür.
Erken Dönem Bulguları
Portakal kabuğu görünümü: RPE (retina pigment epiteli) seviyesindeki değişiklik. Fundusta portakal kabuğu benzeri düzensiz doku görülür.
Anjiyoid çizgiler (AS): Optik disk çevresinden radyal olarak uzanan koyu kırmızı-kahverengi çizgiler. Bruch membranının kalsifikasyonu ve yırtılması sonucu oluşur.
İleri evre bulguları
Koroidal neovaskülarizasyon (CNV): Bruch membranındaki çatlaklardan yeni damarların girmesi. Hastaların %72-86’sında görülür3).
Kuyruklu yıldız benzeri lezyon: Anjiyoid çizgilere eşlik eden karakteristik subretinal pigmentasyon. 46 yaşında bir erkek hastada bildirilmiştir1, 8).
Akut retinopati: Göz travması sonrası akut başlangıç. Tüm hastaların yaklaşık %5’inde görülür3).
İnflamatuar fenotip olarak adlandırılan nadir bir alt tipte, hızlı ilerleyen subretinal fibrozis gösteren vakalar bildirilmiştir3).
Deri bulguları olarak, periumblikal perforan PXE (Perforating PXE; PPPXE) adı verilen bir alt tip de mevcuttur ve 85 yaşında, yaşlı, multipar, obez kadınlarda daha sık görülür4).
Bruch membranı (retina ile altındaki koroidi ayıran ince zar) üzerinde kalsiyum birikerek çatlaklar oluşması ve fundusta damara benzer çizgisel gölgeler olarak görülmesidir. PXE’nin en spesifik fundus bulgularından biridir ve optik disk çevresinden radyal olarak uzanır.
PXE’nin nedeni, ABCC6 genindeki (16p13.1) her iki alelin mutasyonudur. Otozomal resesif kalıtım gösterir; heterozigotlar ve modifiye edici genlerin fenotipi etkileyebileceği de değerlendirilmektedir6,8).
Kanama riski ile ilişkili NSAİİ’ler gibi ilaçlar, kalsiyum, D vitamini, osteoporoz tedavileri gibi kalsifikasyonu etkileyebilecek ilaçlar kendi kendine başlanmamalı veya durdurulmamalıdır. Abaloparatid ile PXE benzeri değişiklikler de bildirilmiştir 5). İlaç değişikliklerinde mutlaka sorumlu doktora danışılmalıdır.
PXE tanısı, ana ve yardımcı bulguların kombinasyonu ile konur.
| Değerlendirme | Kriter |
|---|---|
| Kesin tanı | 2 veya daha fazla ana bulgu |
| Şüpheli tanı | 1 ana bulgu + 1 veya daha fazla yardımcı bulgu |
Ana bulgular:
Yardımcı bulgular:
ABCC6 gen analizi ile mutasyonlar tanımlanır1, 3, 5). Yaygın mutasyonlar (c.3490C>T gibi) yanı sıra çeşitli mutasyonlar bildirilmiştir. Kesin tanı, aile taraması ve genetik danışmanlık için gereklidir.
Von Kossa boyaması veya Alizarin Red boyaması ile elastik liflerde kalsifikasyon doğrulanır8). Ayırıcı tanıda yaşa bağlı makula dejenerasyonu (sarı nokta hastalığı), Paget hastalığı, Marfan sendromu ve Ehlers-Danlos sendromu (EDS) yer alır.
PXE için kanıtlanmış bir küratif tedavi yoktur, tedavi esas olarak CNV’nin semptomatik tedavisine odaklanır.
Anti-VEGF tedavisi (CNV’de birinci basamak):
CNV ile birlikte PXE’de ilk seçenek anti-VEGF ilacının vitre içi enjeksiyonudur.
İnflamatuar fenotip tedavisi (refrakter CNV):
Anti-VEGF tedavisine yanıtı zayıf olan ve hızlı ilerleyen subretinal fibrozis eşlik eden durumlarda, inflamatuar mekanizmaların da rol oynayabileceği düşünülerek retina uzmanı ve dahiliye hekimi iş birliği yapmalıdır3). İmmünsüpresif tedavi standart bir tedavi değildir ve her vaka için dikkatle değerlendirilmelidir.
Kardiyovasküler hastalık, PXE’nin yaşam prognozunu belirleyen önemli bir komplikasyondur.
| Komplikasyonlar | Yönetim politikası |
|---|---|
| İskemik kalp hastalığı | DOAK önerilir, varfarinden kaçınılır6) |
| Akut koroner sendrom | Stent’siz PCI (ilaç kaplı balon) 7) |
| Periferik arter hastalığı | Damar cerrahisi ile iş birliği |
| Çölyak arter kompresyon sendromu (MALS) | Cerrahi müdahale düşünülür 6) |
72 yaşında kadın akut koroner sendrom (AKS) vakasında, sol sirkumfleks arterin tam tıkanıklığında OCT kılavuzluğunda plak erozyonu doğrulandı ve ilaç kaplı balon ile stentsiz PKG uygulandı. DAPT 1 hafta sonra prasugrel monoterapisine geçildi 7).
ABCC6, ATP’yi substrat olarak kullanarak PPi üretiminde rol oynayan madde taşınmasını sağlar. ABCC6 fonksiyon kaybı, kanda PPi (kalsifikasyon inhibitörü) seviyesinin düşmesine neden olur8).
Ca ve Pi, kollajen ve elastik lifler üzerinde hidroksiapatit (Ca10(PO4)6(OH)2) olarak birikir ve liflerin yırtılmasına yol açar8). Mineral bileşimi analizinde hidroksiapatit ve kalsiyum fosfat karışımı tespit edilmiştir8).
Mushtaq ve ark. (2024), RPE tarafından VEGF üretiminin, Bruch membranı yırtıkları yoluyla koroidal iskemi tarafından teşvik edildiği ve KNY oluşumuna yol açtığı mekanizmayı bildirmiştir. Anjiyoid çizgileri olan hastaların %59-87’sinin PXE’ye bağlı olduğu düşünülmektedir 2).
Bruch membranının kalsifikasyonu ve yırtılması → koroidal iskemi → artmış VEGF üretimi → KNY oluşumu zinciri, görme bozukluğunun ana mekanizmasıdır.
Otopsilerde damar orta tabakasında elastik laminada yırtılmalar gözlenmiştir 6) (Mendelsohn bulgusu). Elastik laminanın yapısal bozulması, damar duvarında zayıflama ve kalsifikasyona yol açarak koroner ve periferik arterlerde tıkayıcı lezyonlara neden olur.
Willett ve ark. (2025) vakasında çölyak arter kompresyon sendromu (MALS), sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu gibi çoklu organ kardiyovasküler bozuklukları tespit edilmiş ve cilt skoru şiddetli grupta (5,7) kontrol grubuna (1,8) göre anlamlı fark göstermiştir6).
Akut koroner sendromda ana mekanizma plak erozyonudur7). PXE’nin kardiyovasküler lezyonlarının karakteristik özelliği, aterom rüptüründen ziyade erozyonun daha sık görülmesidir.
ABCC6 geninin karaciğere yönelik gen tedavisi araştırılmaktadır. PPi analoglarının (etidronat gibi) takviyelerinin fare modellerinde kalsifikasyonu baskıladığı rapor edilmiş olup, magnezyum takviyesi ile kombinasyonu da değerlendirilmektedir8).
CSF1R ve NLRP1 gibi modifiye edici genlerin kardiyovasküler semptomların şiddetini etkilediği giderek daha iyi anlaşılmaktadır6). PXE’nin bireyler arasında büyük farklılıklar gösteren fenotipini açıklamada anahtar bir faktör olarak dikkat çekmektedir.
Abaloparatid (osteoporoz tedavisi) ile PXE indüksiyonu raporları5), PPi metabolizma yolunun PXE’nin başlangıcı ve ilerlemesiyle doğrudan bağlantılı olduğunu gösteren yeni bir bulgudur. T50 (kalsifikasyon eğilimi biyobelirteci) kullanılarak PXE aktivitesini değerlendirme yöntemlerinin geliştirilmesi de devam etmektedir.
Oyeniran ve ark. (2024) vaka raporu, CNV’ye ek olarak hızlı ilerleyen inflamasyon gösteren bir PXE alt tipinin varlığını ortaya koymuştur3). Bu inflamatuar fenotipe yönelik immünosupresif tedavinin (MMF + takrolimus) etkili olduğu bulgusu, PXE patogenezinde inflamatuar mekanizmaların rol oynayabileceğini düşündürmektedir.
