Le pseudoxanthome élastique (PXE) est une maladie autosomique récessive causée par des mutations du gène ABCC6 situé sur le chromosome 16p13.1. Également appelé syndrome de Grönblad-Strandberg, il s’agit d’une maladie systémique progressive caractérisée par une calcification et une fragmentation ectopiques des fibres élastiques, entraînant des lésions multi-organiques au niveau de la peau, des yeux et du système cardiovasculaire.
La prévalence est estimée entre 1/25 000 et 1/100 0008). Au Japon, elle a été désignée maladie rare (numéro 335) en 2015.
La protéine ABCC6 est un transporteur dépendant de l’ATPase principalement exprimé dans le foie et les reins. Un déficit fonctionnel de cette protéine entraîne une diminution de la production de pyrophosphate inorganique (PPi) dans le sang. Le PPi est un inhibiteur de la calcification, et sa carence provoque des dépôts ectopiques de Ca/Pi dans les fibres élastiques. Un état de production de PPi plus faible que chez les individus sains constitue la base de la pathologie du PXE8).
En raison de l’hérédité autosomique récessive, l’enfant développe la maladie si les deux parents sont porteurs d’une mutation du gène ABCC6. Le phénotype des hétérozygotes n’étant pas uniforme 8), un conseil génétique est envisagé en cas d’antécédents familiaux.
Les symptômes oculaires commencent généralement entre 20 et 30 ans et progressent lentement.
Au fond d’œil, des signes caractéristiques sont observés selon le stade de la maladie.
Signes précoces
Changement en peau d’orange : modification au niveau de l’EPR (épithélium pigmentaire rétinien). Apparition d’une texture irrégulière ressemblant à une peau d’orange au fond d’œil.
Stries angioïdes (SA) : stries rouge foncé à brunes s’étendant radialement à partir de la papille optique. Elles résultent de la calcification et de la rupture de la membrane de Bruch.
Signes de stade avancé
Néovascularisation choroïdienne (NVC) : invasion de nouveaux vaisseaux à travers les fissures de la membrane de Bruch. Survient chez 72 à 86 % des patients3).
Lésion en queue de comète : pigmentation sous-rétinienne caractéristique associée aux stries angioïdes. Rapportée chez un homme de 46 ans1, 8).
Rétinopathie aiguë : apparition aiguë suite à un traumatisme oculaire. Survient chez environ 5 % de tous les patients3).
Dans un sous-type rare appelé phénotype inflammatoire, des cas de fibrose sous-rétinienne rapidement progressive ont été rapportés3).
Il existe également un sous-type cutané appelé PXE perforant péri-ombilical (PPXE), plus fréquent chez les femmes âgées de 85 ans, multipares et obèses4).
Des dépôts de calcium dans la membrane de Bruch (fine membrane séparant la rétine de la choroïde sous-jacente) provoquent des fissures, apparaissant comme des ombres linéaires ressemblant à des vaisseaux au fond de l’œil. C’est l’un des signes les plus spécifiques de la PXE, s’étendant radialement à partir de la papille optique.
La PXE est causée par des mutations bialléliques du gène ABCC6 (16p13.1). Il s’agit d’une transmission autosomique récessive, et il est possible que les hétérozygotes ou les gènes modificateurs influencent le phénotype6,8).
Les médicaments qui augmentent le risque de saignement, comme les AINS, ainsi que ceux pouvant influencer la calcification, tels que le calcium, la vitamine D et les traitements de l’ostéoporose, ne doivent pas être débutés ou arrêtés sans avis médical. Des modifications de type PXE induites par l’abaloparatide ont également été rapportées 5). Consultez toujours votre médecin traitant avant de modifier un traitement.
Le diagnostic de PXE repose sur une combinaison de signes majeurs et mineurs.
| Jugement | Critères |
|---|---|
| Diagnostic confirmé | ≥2 signes principaux |
| Diagnostic suspecté | 1 signe principal + ≥1 signe secondaire |
Signes principaux :
Signes secondaires :
L’analyse génétique d’ABCC6 permet d’identifier les mutations 1, 3, 5). Outre la mutation courante (c.3490C>T), diverses mutations ont été rapportées. Ce test est essentiel pour le diagnostic définitif, le dépistage familial et le conseil génétique.
La coloration de Von Kossa ou au rouge d’Alizarin confirme la calcification des fibres élastiques 8). Les diagnostics différentiels incluent la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), la maladie de Paget, le syndrome de Marfan et le syndrome d’Ehlers-Danlos (SED).
Il n’existe pas de traitement curatif établi pour la PXE ; le traitement est principalement symptomatique pour la CNV.
Thérapie anti-VEGF (première ligne pour la CNV) :
Pour la PXE compliquée de CNV, l’injection intravitréenne d’anti-VEGF est le traitement de première intention.
Traitement du phénotype inflammatoire (CNV réfractaire) :
En cas de faible réponse à l’anti-VEGF et de fibrose sous-rétinienne rapidement progressive, il faut envisager un mécanisme inflammatoire et collaborer avec un spécialiste de la rétine et un interniste3). Le traitement immunosuppresseur n’est pas standard et doit être évalué au cas par cas.
Les maladies cardiovasculaires sont une complication importante qui détermine le pronostic vital de la PXE.
| Complications | Politique de gestion |
|---|---|
| Cardiopathie ischémique | DOAC recommandé, éviter la warfarine6) |
| Syndrome coronarien aigu | PCI sans stent (ballonnet enrobé de médicament)7) |
| Artériopathie périphérique | Collaboration avec la chirurgie vasculaire |
| Syndrome de compression du tronc cœliaque (MALS) | Envisager une intervention chirurgicale 6) |
Cas d’une femme de 72 ans atteinte d’un syndrome coronarien aigu (SCA) : occlusion complète de la circonflexe gauche traitée par PCI sans stent avec ballonnet à élution médicamenteuse après confirmation d’une érosion de plaque sous guidage OCT. Passage à un traitement par prasugrel seul après 1 semaine de DAPT 7).
L’ABCC6 transporte des substrats en utilisant l’ATP pour la production de PPi. Un déficit fonctionnel de l’ABCC6 entraîne une diminution du PPi sanguin (inhibiteur de la calcification) 8).
Le Ca et le Pi se déposent sous forme d’hydroxyapatite (Ca10(PO4)6(OH)2) sur le collagène et les fibres élastiques, provoquant la rupture des fibres 8). L’analyse de la composition minérale a confirmé un mélange d’hydroxyapatite et de phosphate de calcium 8).
Mushtaq et al. (2024) ont rapporté que la production de VEGF par l’EPR est favorisée par l’ischémie choroïdienne via les fissures de la membrane de Bruch, conduisant à la formation de CNV. On estime que 59 à 87 % des patients présentant des stries angioïdes sont atteints de PXE 2).
Calcification et rupture de la membrane de Bruch → ischémie choroïdienne → augmentation de la production de VEGF → formation de CNV, telle est la principale séquence à l’origine de la déficience visuelle.
La rupture des lames élastiques de la média vasculaire a été confirmée à l’autopsie6) (signe de Mendelsohn). La dégradation structurelle des lames élastiques entraîne un affaiblissement et une calcification de la paroi vasculaire, conduisant à des lésions obstructives des artères coronaires et périphériques.
Dans le cas de Willett et al. (2025), des troubles cardiovasculaires multi-organes tels que le syndrome de compression du tronc cœliaque (MALS) et la dysfonction diastolique ventriculaire gauche ont été confirmés, et le score cutané a montré une différence significative entre le groupe sévère (5,7) et le groupe témoin (1,8)6).
Dans le syndrome coronarien aigu, l’érosion de la plaque est le mécanisme principal7). La prédominance de l’érosion par rapport à la rupture d’athérome est une caractéristique des lésions cardiovasculaires dans le PXE.
La thérapie génique ciblant le foie pour le gène ABCC6 est à l’étude. Des suppléments d’analogues de PPi (comme l’étidronate) ont montré une inhibition de la calcification dans des modèles murins, et leur combinaison avec une supplémentation en magnésium est également envisagée 8).
Des gènes modificateurs tels que CSF1R et NLRP1 semblent influencer la sévérité des symptômes cardiovasculaires 6). Ils sont considérés comme une clé pour expliquer le phénotype très variable de la PXE.
Les rapports d’induction de PXE par l’abaloparatide (traitement de l’ostéoporose) 5) constituent une nouvelle preuve que la voie métabolique du PPi est directement liée au développement et à l’aggravation de la PXE. Le développement d’une méthode d’évaluation de l’activité de la PXE utilisant le T50 (biomarqueur de tendance à la calcification) progresse également.
Le rapport de cas d’Oyeniran et al. (2024) a montré l’existence d’un sous-type de PXE présentant une inflammation rapidement progressive en plus de la CNV3). La constatation que l’immunosuppression (MMF + tacrolimus) était efficace pour ce phénotype inflammatoire suggère que des mécanismes inflammatoires pourraient être impliqués dans la pathologie de la PXE.
