الورم المرن الكاذب (Pseudoxanthoma Elasticum; PXE) هو مرض وراثي جسمي متنحي ناتج عن طفرات في جين ABCC6 الموجود على الكروموسوم 16p13.1. يُعرف أيضًا بمتلازمة غرونبلاد-ستراندبرغ. يؤدي التكلس غير الطبيعي وتمزق الألياف المرنة إلى إصابة متعددة الأعضاء في الجلد والعينين والجهاز القلبي الوعائي، وهو مرض جهازي تقدمي.
يُقدر معدل الانتشار بـ 1/25,000 إلى 1/100,000 8). تم تصنيفه كمرض نادر محدد (رقم المرض النادر 335) في اليابان في عام 2015.
بروتين ABCC6 هو ناقل يعتمد على ATP-ase ويتم التعبير عنه بشكل رئيسي في الكبد والكلى. يؤدي نقص وظيفة هذا البروتين إلى انخفاض إنتاج البيروفوسفات غير العضوي (PPi) في الدم. PPi هو مثبط للتكلس، ونقصه يسبب ترسبًا غير طبيعي للكالسيوم والفوسفات في الألياف المرنة. انخفاض إنتاج PPi مقارنة بالأشخاص الأصحاء هو أساس الفيزيولوجيا المرضية لـ PXE 8).
نظرًا لأنه وراثة جسمية متنحية، فإن الطفل يصاب بالمرض إذا كان كلا الوالدين حاملين لطفرة في جين ABCC6. نظرًا لأن النمط الظاهري للحاملين متغايري الزيجوت ليس موحدًا 8)، يُنصح بالاستشارة الوراثية إذا كان هناك تاريخ عائلي.
تبدأ الأعراض العينية عادةً في العشرينات أو الثلاثينات من العمر وتتقدم ببطء.
في قاع العين، توجد علامات مميزة حسب مرحلة المرض.
العلامات المبكرة
تغير يشبه قشر البرتقال: تغير في مستوى RPE (الظهارة الصبغية الشبكية). يظهر نسيج غير منتظم يشبه قشر البرتقال في قاع العين.
الخطوط الوعائية (AS): خطوط حمراء داكنة إلى بنية تمتد شعاعيًا من حول القرص البصري. تحدث بسبب تكلس وتمزق غشاء بروك.
العلامات المتقدمة
الأوعية الدموية المشيمية الجديدة (CNV): تغزو الأوعية الدموية الجديدة من خلال شقوق في غشاء بروك. تحدث في 72-86% من المرضى3).
آفة ذيل المذنب: تصبغ تحت الشبكية مميز مرتبط بالخطوط الوعائية. تم الإبلاغ عنها في حالة رجل يبلغ من العمر 46 عامًا1, 8).
اعتلال الشبكية الحاد: بداية حادة بعد إصابة العين. يحدث في حوالي 5% من جميع المرضى3).
في النوع الفرعي النادر المسمى بالنمط الظاهري الالتهابي، تم الإبلاغ عن حالات تظهر تليفًا تحت الشبكية سريع التقدم3).
هناك أيضًا نوع فرعي جلدي يسمى PXE المثقب حول السرة (PPXE)، وهو أكثر شيوعًا لدى النساء المسنات (85 عامًا) ذوات الحمل المتعدد والبدينات4).
ترسب الكالسيوم في غشاء بروك (الغشاء الرقيق الذي يفصل الشبكية عن المشيمية تحتها) يسبب تشققات، وتظهر كظلال خطية تشبه الأوعية الدموية في قاع العين. وهي واحدة من أكثر علامات قاع العين خصوصية لـ PXE، وتمتد بشكل شعاعي من حول القرص البصري.
سبب PXE هو طفرات في أليلين من جين ABCC6 (16p13.1). وهو وراثة جسمية متنحية، ويجري النظر في إمكانية تأثير المتغايرات والجينات المعدلة على النمط الظاهري6,8).
لا تبدأ أو توقف الأدوية التي تزيد خطر النزيف مثل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، أو الكالسيوم وفيتامين د، أو أدوية هشاشة العظام التي قد تؤثر على التكلس دون استشارة الطبيب. كما تم الإبلاغ عن تغيرات شبيهة بـ PXE بسبب أبالوباراتيد 5). استشر طبيبك المعالج دائمًا عند تغيير الأدوية.
يتم تشخيص PXE من خلال مجموعة من العلامات الرئيسية والثانوية.
| الحكم | المعيار |
|---|---|
| تشخيص مؤكد | عرضان رئيسيان أو أكثر |
| تشخيص مشتبه | عرض رئيسي واحد + عرض ثانوي واحد أو أكثر |
العلامات الرئيسية:
العلامات الثانوية:
يحدد تحليل جين ABCC6 الطفرات 1, 3, 5). بالإضافة إلى الطفرات الشائعة (مثل c.3490C>T)، تم الإبلاغ عن طفرات متنوعة. وهو ضروري للتشخيص النهائي وفحص العائلة والاستشارة الوراثية.
يؤكد تلطيخ Von Kossa أو Alizarin Red تكلس الألياف المرنة 8). تشمل التشخيصات التفريقية التنكس البقعي المرتبط بالعمر (AMD)، مرض باجيت، متلازمة مارفان، ومتلازمة إهلرز-دانلوس (EDS).
لا يوجد علاج جذري مثبت لـ PXE، ويركز العلاج على الأعراض المصاحبة لـ CNV.
العلاج المضاد لـ VEGF (الخيار الأول لـ CNV):
الحقن داخل الزجاجي للأدوية المضادة لـ VEGF هو الخيار الأول لـ PXE المصحوب بـ CNV.
علاج النمط الالتهابي (CNV المقاوم):
إذا كانت الاستجابة للعلاج المضاد لـ VEGF ضعيفة مع تليف تحت الشبكية سريع التقدم، فيجب النظر في إمكانية وجود آلية التهابية والتعاون بين طبيب الشبكية والطب الباطني3). العلاج المثبط للمناعة ليس علاجًا قياسيًا، ويجب دراسته بعناية لكل حالة على حدة.
أمراض القلب والأوعية الدموية هي مضاعفات مهمة تحدد مآل الحياة في مرض PXE.
| المضاعفات | سياسة الإدارة |
|---|---|
| مرض القلب الإقفاري | توصية بمضادات التخثر الفموية المباشرة وتجنب الوارفارين6) |
| متلازمة الشريان التاجي الحادة | القسطرة التداخلية بدون دعامة (بالون مطلي بالأدوية)7) |
| مرض الشرايين المحيطية | التنسيق مع جراحة الأوعية الدموية |
| متلازمة ضغط الشريان البطني (MALS) | النظر في التدخل الجراحي6) |
في حالة متلازمة الشريان التاجي الحادة (ACS) لامرأة تبلغ من العمر 72 عامًا، تم تأكيد تآكل اللويحة تحت توجيه OCT لانسداد كامل في الفرع المنعطف الأيسر، وتم إجراء رأب وعاء بدون دعامة باستخدام بالون مطلي بالدواء. بعد أسبوع واحد من العلاج المزدوج المضاد للصفيحات (DAPT)، تم التحول إلى العلاج الأحادي براسوغريل7).
يقوم ABCC6 بنقل المواد المشاركة في إنتاج PPi باستخدام ATP كركيزة. يؤدي نقص وظيفة ABCC6 إلى انخفاض PPi في الدم (مثبط التكلس)8).
تترسب الكالسيوم والفوسفات على شكل هيدروكسي أباتيت (Ca10(PO4)6(OH)2) على الكولاجين والألياف المرنة، مما يؤدي إلى تمزق الألياف 8). أظهر تحليل التركيب المعدني وجود خليط من هيدروكسي أباتيت وفوسفات الكالسيوم 8).
أفاد Mushtaq وآخرون (2024) أن إنتاج VEGF بواسطة RPE يُعزز من خلال نقص تروية المشيمية عبر تمزق غشاء بروك، مما يؤدي إلى تكوين CNV. يُعزى 59-87% من المرضى الذين يعانون من خطوط وعائية إلى PXE 2).
تكلس وتمزق غشاء بروك → نقص تروية المشيمية → زيادة إنتاج VEGF → تكوين الأوعية الدموية المشيمية الجديدة، هذه السلسلة هي الآلية الرئيسية لضعف البصر.
تم تأكيد تمزق الصفيحة المرنة في الغلالة الوسطى للأوعية الدموية عند التشريح 6) (علامة مندلسون). يؤدي الانهيار الهيكلي للصفيحة المرنة إلى ضعف جدار الوعاء الدموي وتكلسه، مما يؤدي إلى آفات انسدادية في الشرايين التاجية والشرايين المحيطية.
في حالة Willett وآخرون (2025)، تم تأكيد اضطرابات القلب والأوعية الدموية متعددة الأعضاء مثل متلازمة ضغط الشريان البطني (MALS) وخلل وظيفة الانبساط البطيني الأيسر، وأظهرت درجة الجلد فرقًا كبيرًا بين المجموعة الشديدة (5.7) والمجموعة الضابطة (1.8)6).
في متلازمة الشريان التاجي الحادة، يكون تآكل اللويحة هو الآلية الرئيسية7). من سمات مرض PXE أن التآكل أكثر شيوعًا من تمزق العصيدة في آفات القلب والأوعية الدموية.
يجري البحث في العلاج الجيني الموجه للكبد لجين ABCC6. تم الإبلاغ عن أن مكملات نظائر البيروفوسفات غير العضوي (مثل الإتيدرونات) تثبط التكلس في نماذج الفئران، ويتم أيضًا دراسة الدمج مع مكملات المغنيسيوم 8).
يتضح أن الجينات المعدلة مثل CSF1R وNLRP1 تؤثر على شدة الأعراض القلبية الوعائية 6). يُعتبر هذا مفتاحًا لتفسير النمط الظاهري المتنوع لمرض PXE.
التقارير عن تحفيز PXE بواسطة أبالوباراتيد (دواء هشاشة العظام) 5) هي معرفة جديدة تشير إلى أن مسار استقلاب البيروفوسفات غير العضوي يرتبط مباشرة بظهور وتفاقم PXE. كما يجري تطوير طريقة لتقييم نشاط PXE باستخدام T50 (مؤشر حيوي لميل التكلس).
أظهر تقرير حالة Oyeniran وآخرون (2024) وجود نمط فرعي من PXE يتميز بالتهاب سريع التقدم بالإضافة إلى CNV3). تشير فعالية العلاج المثبط للمناعة (MMF + تاكروليموس) في هذا النمط الظاهري الالتهابي إلى احتمال تورط آليات التهابية في إمراضية PXE.
