Псевдоксантома эластическая (PXE) — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене ABCC6, расположенном на хромосоме 16p13.1. Также известно как синдром Грёнблада — Страндберга. Это прогрессирующее системное заболевание, характеризующееся эктопической кальцификацией и фрагментацией эластических волокон, приводящее к мультиорганному поражению кожи, глаз и сердечно-сосудистой системы.
Распространенность оценивается от 1/25 000 до 1/100 0008). В Японии в 2015 году это заболевание было признано редким (номер заболевания 335).
Белок ABCC6 представляет собой АТФаз-зависимый транспортер, экспрессирующийся в основном в печени и почках. Дефицит функции этого белка приводит к снижению продукции неорганического пирофосфата (PPi) в крови. PPi является ингибитором кальцификации, и его недостаток вызывает эктопическое отложение Ca/Pi в эластических волокнах. Состояние с более низкой продукцией PPi по сравнению со здоровыми людьми лежит в основе патогенеза PXE8).
Из-за аутосомно-рецессивного наследования ребенок заболевает, если оба родителя являются носителями мутации в гене ABCC6. Фенотип гетерозиготных носителей неоднороден 8), поэтому при наличии семейного анамнеза следует рассмотреть генетическое консультирование.
Глазные симптомы обычно начинаются в возрасте 20–30 лет и медленно прогрессируют.
На глазном дне наблюдаются характерные признаки в зависимости от стадии заболевания.
Ранние признаки
Изменение по типу «апельсиновой корки» : изменение на уровне РПЭ (ретинального пигментного эпителия). На глазном дне появляется неровная текстура, напоминающая апельсиновую корку.
Ангиоидные полосы (АП) : темно-красные или коричневые полосы, радиально расходящиеся от диска зрительного нерва. Возникают из-за кальцификации и разрывов мембраны Бруха.
Признаки поздней стадии
Хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) : прорастание новых сосудов через разрывы мембраны Бруха. Встречается у 72–86% пациентов3).
Поражение в виде кометы : характерная субретинальная пигментация, связанная с ангиоидными полосами. Сообщается у мужчины 46 лет1, 8).
Острая ретинопатия : острое начало после травмы глаза. Возникает примерно у 5% всех пациентов3).
При редком подтипе, называемом воспалительным фенотипом, сообщается о случаях быстропрогрессирующего субретинального фиброза3).
Также существует кожный подтип, называемый периумбиликальной перфорирующей PXE (PPXE), который чаще встречается у 85-летних пожилых многорожавших женщин с ожирением4).
Отложения кальция в мембране Бруха (тонкая мембрана, разделяющая сетчатку и подлежащую сосудистую оболочку) вызывают трещины, которые выглядят как линейные тени, напоминающие сосуды на глазном дне. Это один из наиболее специфичных признаков PXE, распространяющийся радиально от диска зрительного нерва.
Причиной PXE являются биаллельные мутации в гене ABCC6 (16p13.1). Наследование аутосомно-рецессивное, также рассматривается возможность влияния гетерозигот или генов-модификаторов на фенотип6,8).
НПВП и другие препараты, повышающие риск кровотечения, а также кальций, витамин D и средства для лечения остеопороза, которые могут влиять на кальцификацию, не следует начинать или прекращать без консультации врача. Сообщалось также о PXE-подобных изменениях, вызванных абалопаратидом 5). При изменении терапии обязательно проконсультируйтесь с лечащим врачом.
Диагноз PXE устанавливается на основе комбинации основных и дополнительных признаков.
| Заключение | Критерии |
|---|---|
| Подтвержденный диагноз | ≥2 основных признаков |
| Предположительный диагноз | 1 основной признак + ≥1 дополнительный признак |
Основные признаки:
Второстепенные признаки:
Генетический анализ ABCC6 позволяет выявить мутации 1, 3, 5). Помимо распространенной мутации (c.3490C>T), описаны различные другие мутации. Это необходимо для окончательного диагноза, семейного скрининга и генетического консультирования.
Окрашивание по Von Kossa или ализариновым красным подтверждает кальцификацию эластических волокон 8). Дифференциальный диагноз включает возрастную макулярную дегенерацию (ВМД), болезнь Педжета, синдром Марфана и синдром Элерса-Данлоса (СЭД).
Установленного радикального лечения PXE не существует; терапия в основном симптоматическая, направленная на CNV.
Анти-VEGF терапия (первая линия при CNV) :
При PXE, осложненной CNV, интравитреальное введение анти-VEGF препаратов является терапией первой линии.
Лечение воспалительного фенотипа (рефрактерная ХНВ) :
При плохом ответе на анти-VEGF терапию и быстро прогрессирующем субретинальном фиброзе следует учитывать воспалительный механизм и обеспечить сотрудничество ретинального специалиста и терапевта3). Иммуносупрессивная терапия не является стандартной и должна тщательно рассматриваться в каждом случае.
Сердечно-сосудистые заболевания являются важным осложнением, определяющим жизненный прогноз при PXE.
| Осложнения | Стратегия управления |
|---|---|
| Ишемическая болезнь сердца | Рекомендуются DOAC, избегать варфарина6) |
| Острый коронарный синдром | ЧКВ без стента (баллон с лекарственным покрытием)7) |
| Заболевание периферических артерий | Взаимодействие с сосудистой хирургией |
| Синдром сдавления чревного ствола (MALS) | Рассмотреть хирургическое вмешательство 6) |
У 72-летней женщины с острым коронарным синдромом (ОКС) при полной окклюзии левой огибающей артерии после OCT-подтверждения эрозии бляшки выполнено стент-лесс ЧКВ с лекарственным баллоном. Через 1 неделю ДАТТ переведена на монотерапию прасугрелом 7).
ABCC6 отвечает за транспорт веществ, участвующих в продукции PPi с использованием АТФ в качестве субстрата. Дефицит функции ABCC6 приводит к снижению уровня PPi в крови (ингибитора кальцификации) 8).
Ca и Pi откладываются в виде гидроксиапатита (Ca10(PO4)6(OH)2) на коллагене и эластических волокнах, вызывая разрыв волокон 8). Анализ минерального состава подтвердил смесь гидроксиапатита и фосфата кальция 8).
Mushtaq и соавт. (2024) сообщили, что продукция VEGF пигментным эпителием сетчатки стимулируется хориоидальной ишемией через разрывы мембраны Бруха, что приводит к формированию CNV. Считается, что 59–87% пациентов с ангиоидными полосами имеют PXE 2).
Кальцификация и разрыв мембраны Бруха → ишемия хориоидеи → усиление продукции VEGF → образование CNV — такова основная цепочка, приводящая к нарушению зрения.
Разрывы эластических пластинок медии сосудов подтверждены при аутопсии6) (признак Мендельсона). Структурное разрушение эластических пластинок приводит к ослаблению и кальцификации сосудистой стенки, что ведет к обструктивным поражениям коронарных и периферических артерий.
В случае Willett и соавт. (2025) были подтверждены мультиорганные сердечно-сосудистые нарушения, такие как синдром сдавления чревного ствола (MALS) и диастолическая дисфункция левого желудочка, при этом кожный балл показал значительную разницу между тяжелой группой (5,7) и контрольной группой (1,8)6).
При остром коронарном синдроме основным механизмом является эрозия бляшки7). Преобладание эрозии над разрывом атеромы считается характерной особенностью сердечно-сосудистых поражений при PXE.
Исследуется генная терапия, направленная на печень, для гена ABCC6. Сообщается, что добавки с аналогами PPi (например, этидронат) подавляют кальцификацию на мышиных моделях, также рассматривается их комбинация с добавками магния 8).
Гены-модификаторы, такие как CSF1R и NLRP1, по-видимому, влияют на тяжесть сердечно-сосудистых симптомов 6). Они считаются ключом к объяснению сильно варьирующего фенотипа PXE.
Сообщения об индукции PXE абалопаратидом (препарат для лечения остеопороза) 5) являются новым доказательством того, что метаболический путь PPi напрямую связан с развитием и обострением PXE. Также разрабатывается метод оценки активности PXE с использованием T50 (биомаркер склонности к кальцификации).
Отчет о случае Oyeniran и др. (2024) показал существование подтипа PXE, проявляющего быстро прогрессирующее воспаление в дополнение к CNV3). Вывод о том, что иммуносупрессивная терапия (ММФ + такролимус) была эффективна при этом воспалительном фенотипе, предполагает, что воспалительные механизмы могут быть вовлечены в патологию PXE.
