Lo pseudoxantoma elastico (PXE) è una malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene ABCC6 situato sul cromosoma 16p13.1. Noto anche come sindrome di Grönblad-Strandberg, è una malattia sistemica progressiva caratterizzata da calcificazione ectopica e frammentazione delle fibre elastiche, che porta a danni multiorgano a livello di pelle, occhi e sistema cardiovascolare.
La prevalenza è stimata tra 1/25.000 e 1/100.0008). In Giappone è stata riconosciuta come malattia rara (numero 335) nel 2015.
La proteina ABCC6 è un trasportatore ATPasi-dipendente espresso principalmente nel fegato e nei reni. La perdita di funzione di questa proteina riduce la produzione di pirofosfato inorganico (PPi) nel sangue. Il PPi è un inibitore della calcificazione, e la sua carenza causa depositi ectopici di Ca/Pi nelle fibre elastiche. Una produzione di PPi inferiore rispetto ai soggetti sani è alla base della patologia del PXE8).
A causa dell’ereditarietà autosomica recessiva, il bambino sviluppa la malattia se entrambi i genitori sono portatori di una mutazione nel gene ABCC6. Il fenotipo dei portatori eterozigoti non è uniforme 8), pertanto in caso di storia familiare si deve prendere in considerazione la consulenza genetica.
I sintomi oculari di solito iniziano tra i 20 e i 30 anni e progrediscono lentamente.
Al fondo dell’occhio si osservano reperti caratteristici in base allo stadio della malattia.
Reperti precoci
Cambiamento a buccia d’arancia : alterazione a livello dell’EPR (epitelio pigmentato retinico). Al fondo dell’occhio compare una texture irregolare simile a una buccia d’arancia.
Strie angioidi (AS) : strie di colore rosso scuro o marrone che si estendono radialmente dalla papilla ottica. Sono causate dalla calcificazione e dalla rottura della membrana di Bruch.
Reperti in fase avanzata
Neovascolarizzazione coroidale (CNV) : invasione di nuovi vasi sanguigni attraverso le fessure della membrana di Bruch. Si verifica nel 72-86% dei pazienti3).
Lesione a coda di cometa : pigmentazione sottoretinica caratteristica associata a strie angioidi. Segnalata in un uomo di 46 anni1, 8).
Retinopatia acuta : insorgenza acuta in seguito a trauma oculare. Si verifica in circa il 5% di tutti i pazienti3).
In un raro sottotipo chiamato fenotipo infiammatorio, sono stati riportati casi di fibrosi sottoretinica rapidamente progressiva3).
Esiste anche un sottotipo cutaneo chiamato PXE perforante perionfalo (PPXE), più comune in donne anziane di 85 anni, multipare e obese4).
Depositi di calcio nella membrana di Bruch (sottile membrana che separa la retina e la coroide sottostante) causano fessurazioni, che appaiono come ombre lineari simili a vasi nel fondo oculare. È uno dei segni più specifici di PXE, che si estende radialmente dalla papilla ottica.
La causa della PXE sono mutazioni bialleliche del gene ABCC6 (16p13.1). È una malattia autosomica recessiva, e si sta anche valutando se eterozigoti o geni modificatori possano influenzare il fenotipo6,8).
FANS e altri farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento, nonché calcio, vitamina D e farmaci per l’osteoporosi che possono influenzare la calcificazione, non devono essere iniziati o sospesi senza il parere del medico. Sono state riportate anche alterazioni simili a PXE indotte da abaloparatide 5). In caso di modifica della terapia, consultare sempre il medico curante.
La diagnosi di PXE si basa su una combinazione di segni maggiori e minori.
| Giudizio | Criteri |
|---|---|
| Diagnosi certa | ≥2 segni principali |
| Diagnosi sospetta | 1 segno principale + ≥1 segno secondario |
Reperti principali:
Reperti secondari:
L’analisi genetica di ABCC6 identifica le mutazioni 1, 3, 5). Oltre alla mutazione comune (c.3490C>T), sono state riportate diverse mutazioni. È essenziale per la diagnosi definitiva, lo screening familiare e la consulenza genetica.
La colorazione di Von Kossa o con rosso alizarina conferma la calcificazione delle fibre elastiche 8). Le diagnosi differenziali includono la degenerazione maculare legata all’età (AMD), il morbo di Paget, la sindrome di Marfan e la sindrome di Ehlers-Danlos (EDS).
Non esiste una terapia curativa consolidata per la PXE; il trattamento è principalmente sintomatico per la CNV.
Terapia anti-VEGF (prima linea per la CNV) :
Per la PXE complicata da CNV, l’iniezione intravitreale di farmaci anti-VEGF è il trattamento di prima linea.
Trattamento del fenotipo infiammatorio (CNV refrattaria) :
In caso di scarsa risposta alla terapia anti-VEGF e fibrosi sottoretinica rapidamente progressiva, considerare un meccanismo infiammatorio e collaborare con uno specialista della retina e un internista3). La terapia immunosoppressiva non è standard e va valutata caso per caso.
Le malattie cardiovascolari sono una complicanza importante che determina la prognosi vitale della PXE.
| Complicanze | Politica di gestione |
|---|---|
| Cardiopatia ischemica | DOAC raccomandato, evitare warfarin6) |
| Sindrome coronarica acuta | PCI senza stent (palloncino medicato)7) |
| Malattia arteriosa periferica | Collaborazione con chirurgia vascolare |
| Sindrome da compressione del tronco celiaco (MALS) | Considerare un intervento chirurgico 6) |
Caso di una donna di 72 anni con sindrome coronarica acuta (ACS): occlusione completa della circonflessa sinistra trattata con PCI senza stent con palloncino a rilascio di farmaco dopo conferma OCT di erosione della placca. Passaggio a prasugrel in monoterapia dopo 1 settimana di DAPT 7).
ABCC6 trasporta substrati utilizzando ATP per la produzione di PPi. La perdita di funzione di ABCC6 porta a una riduzione del PPi nel sangue (inibitore della calcificazione) 8).
Ca e Pi si depositano come idrossiapatite (Ca10(PO4)6(OH)2) sul collagene e sulle fibre elastiche, causando la rottura delle fibre 8). L’analisi della composizione minerale ha confermato una miscela di idrossiapatite e fosfato di calcio 8).
Mushtaq et al. (2024) hanno riportato che la produzione di VEGF da parte dell’RPE è favorita dall’ischemia coroidale attraverso le rotture della membrana di Bruch, portando alla formazione di CNV. Si stima che il 59-87% dei pazienti con strie angioidi sia affetto da PXE 2).
Calcificazione e rottura della membrana di Bruch → ischemia coroidale → aumento della produzione di VEGF → formazione di CNV, questa cascata è il principale meccanismo del deficit visivo.
La rottura delle lamine elastiche della tonaca media è stata confermata all’autopsia6) (segno di Mendelsohn). Il cedimento strutturale delle lamine elastiche causa indebolimento e calcificazione della parete vascolare, portando a lesioni ostruttive delle arterie coronarie e periferiche.
Nel caso di Willett et al. (2025), sono stati confermati disturbi cardiovascolari multi-organo come la sindrome da compressione dell’arteria celiaca (MALS) e la disfunzione diastolica ventricolare sinistra, e il punteggio cutaneo ha mostrato una differenza significativa tra il gruppo grave (5,7) e il gruppo di controllo (1,8)6).
Nella sindrome coronarica acuta, l’erosione della placca è il meccanismo principale7). La maggiore prevalenza dell’erosione rispetto alla rottura dell’ateroma è considerata una caratteristica delle lesioni cardiovascolari nella PXE.
È in fase di studio la terapia genica epatica per il gene ABCC6. Integratori di analoghi del PPi (come l’etidronato) hanno mostrato di inibire la calcificazione in modelli murini, e si sta valutando anche la combinazione con l’integrazione di magnesio 8).
Geni modificatori come CSF1R e NLRP1 sembrano influenzare la gravità dei sintomi cardiovascolari 6). Sono considerati una chiave per spiegare il fenotipo altamente variabile della PXE.
Le segnalazioni di induzione di PXE da abaloparatide (farmaco per l’osteoporosi) 5) rappresentano una nuova evidenza che la via metabolica del PPi è direttamente collegata all’insorgenza e al peggioramento della PXE. È in corso anche lo sviluppo di un metodo di valutazione dell’attività della PXE utilizzando il T50 (biomarcatore della tendenza alla calcificazione).
Il case report di Oyeniran et al. (2024) ha mostrato l’esistenza di un sottotipo di PXE che presenta infiammazione rapidamente progressiva oltre alla CNV3). Il dato che la terapia immunosoppressiva (MMF + tacrolimus) fosse efficace per questo fenotipo infiammatorio suggerisce che meccanismi infiammatori possano essere coinvolti nella patologia della PXE.
