La sindrome da istoplasmosi oculare presunta (Presumed Ocular Histoplasmosis Syndrome; POHS) è una malattia corioretinica che si verifica secondariamente all’infezione da Histoplasma capsulatum, un fungo dimorfico che vive nel suolo. Clinicamente è definita dalla triade: ① macchie istoplasmatiche (histo spots) a stampo, ② atrofia peripapillare (PPA) e ③ assenza di vitreite. 1)
Poiché spesso è difficile confermare la presenza del fungo mediante coltura o esame istologico dall’interno dell’occhio, è stato utilizzato il termine “presunta”. Sono stati riportati casi di conferma di H. capsulatum con colorazione di Grocott’s methenamine silver (GMS) su campioni istologici di infezione acuta. 1)
Negli Stati Uniti, il bacino dei fiumi Ohio e Mississippi è un’area endemica, con un tasso di positività al test cutaneo di circa il 60% tra i residenti. Tuttavia, solo circa l’1,5% dei soggetti con test cutaneo positivo presenta lesioni oculari. Sono state riportate associazioni con HLA-DRw2 e HLA-B7.
Il Giappone è un’area non endemica e la POHS è trattata come una malattia infettiva importata. Il suolo contaminato da feci di uccelli e pipistrelli è la principale fonte di infezione, che si verifica per inalazione di spore. 2)
Poiché il Giappone è un’area non endemica, la POHS è trattata principalmente come una malattia infettiva importata che si manifesta in pazienti con storia di viaggio o residenza in aree endemiche. Il lavoro su terreno contaminato da feci di uccelli e pipistrelli può essere una fonte di infezione. 2)
Nella fase di sole lesioni coroidali (histo spots, PPA), spesso non ci sono sintomi. I sintomi seguenti compaiono quando si sviluppano neovascolarizzazioni coroidali.
Di seguito sono riassunti i reperti caratteristici della POHS.
Macchie di Histo
Definizione: chiazze di atrofia corioretinica giallo-biancastre, tondeggianti e a stampo (punched-out), di diametro compreso tra 0,2 e 0,7 diametri papillari.
Distribuzione: presenti in modo multiplo dalla macula alla periferia.
Significato: le lesioni maculari presentano un alto rischio di sviluppo di neovascolarizzazione coroidale (circa il 25%) e richiedono uno stretto follow-up.
Atrofia peripapillare (PPA)
Definizione: Atrofia corioretinica che si verifica intorno alla testa del nervo ottico. Una delle componenti importanti della POHS.
Rischio di neovascolarizzazione coroidale: Si stima che circa il 4% delle PPA sviluppi neovascolarizzazione coroidale.
Decorso: La PPA isolata spesso non influisce sulla funzione visiva.
Assenza di vitrite
Caratteristica: L’assenza di segni infiammatori attivi (opacità vitreali, infiammazione della camera anteriore) è una caratteristica importante della POHS. 1)
Significato diagnostico differenziale: In presenza di vitrite, considerare attivamente altre malattie (sindrome dei punti bianchi evanescenti multipli, coroidopatia puntata interna).
Altri reperti includono cicatrici lineari in circa il 5% dei casi. 1) Inoltre, quando si verifica neovascolarizzazione coroidale, si osservano emorragia, edema ed essudazione maculare, che sono la causa diretta del deficit visivo. La bilateralità raggiunge circa il 60%.
Molte malattie infiammatorie intraoculari comportano infiltrazione di cellule infiammatorie nel vitreo, ma nella POHS, dopo la risoluzione della fase acuta dell’infezione, si sviluppano neovascolarizzazioni coroidali tramite meccanismi immunologici, quindi mancano segni di infiammazione attiva. Questa combinazione di “atrofia coroidale e neovascolarizzazione coroidale senza infiammazione” è alla base della triade. 1)
Le spore di H. capsulatum vengono inalate per via aerea e formano un focolaio infettivo primario nei polmoni. Successivamente, si diffondono per via ematogena in tutto il corpo, raggiungendo anche la coroide dove formano lesioni granulomatose. 1)2) Il suolo contaminato da feci di uccelli (in particolare storni e polli) e pipistrelli è la principale fonte ambientale di spore. 2)
Negli individui immunocompetenti, l’infezione polmonare acuta è spesso lieve o asintomatica. D’altra parte, in stati di immunodeficienza come dopo trapianto renale, il rischio di disseminazione sistemica aumenta e possono verificarsi lesioni extraoculari (ad esempio lesioni congiuntivali). 2)
I fattori di rischio per lo sviluppo di neovascolarizzazione coroidale associata a POHS sono i seguenti.
Non esiste un esame specifico per la diagnosi definitiva di POHS; la diagnosi si basa sulla combinazione dei reperti clinici.
Di seguito sono riassunti i principali metodi di esame e i reperti.
| Metodo di esame | Reperti caratteristici |
|---|---|
| Angiografia con fluoresceina (FA) | Difetto a finestra delle aree atrofiche, colorazione precoce della CNV1) |
| OCT (Tomografia a coerenza ottica) | Rottura della membrana di Bruch, atrofia degli strati esterni, valutazione morfologica della CNV1) |
| OCT-A (angiografia) | Valutazione non invasiva della microvascolarizzazione della CNV |
Non esiste un singolo test per la diagnosi definitiva di POHS; la diagnosi si basa sulla conferma della triade clinica (histo spots, PPA, assenza di vitreite). La storia di viaggi in aree endemiche e i test sierologici sono usati come supporto diagnostico. Nei casi di infezione acuta, l’identificazione del fungo tramite colorazione GMS su biopsia tissutale può portare a una diagnosi definitiva. 1)
Il trattamento per la POHS viene effettuato quando si sviluppa una CNV. In assenza di CNV, con solo histo spots o PPA, non si esegue un trattamento attivo ma si procede con l’osservazione.
Attualmente, l’iniezione intravitreale di farmaci anti-VEGF (inibitori del VEGF) è il trattamento di prima scelta per la CNV. Diversi studi ne hanno dimostrato l’efficacia; in un’analisi su 54 occhi con CNV correlata a POHS, l’acuità visiva media è migliorata da 20/53 a 20/26.
Inoltre, nello studio HANDLE con aflibercept, la somministrazione PRN (pro re nata) ha mostrato un miglioramento medio dell’acuità visiva di 19 lettere.
I principali farmaci anti-VEGF utilizzati sono i seguenti:
Per le lesioni extrafoveali, la fotocoagulazione laser basata sui risultati del Macular Photocoagulation Study (MPS) è un’opzione. Lo studio MPS ha riportato una riduzione dell’incidenza di grave perdita della vista (6 o più linee) dal 44% al 9% con il trattamento laser. Tuttavia, non è indicata per le lesioni foveali.
La terapia fotodinamica può essere utilizzata per la CNV sottofoveale. Circa il 45% dei casi ha riportato un miglioramento dell’acuità visiva. Dopo l’avvento dei farmaci anti-VEGF, la terapia fotodinamica da sola è meno frequentemente utilizzata come trattamento di prima linea.
I farmaci antimicotici (come l’itraconazolo) sono inefficaci per le lesioni oculari da POHS e non vengono utilizzati come trattamento standard. Ciò perché la lesione oculare è principalmente dovuta a meccanismi immunologici piuttosto che a un’invasione diretta dell’infezione (vedere Fisiopatologia). Nei pazienti immunocompromessi con istoplasmosi sistemica, può essere necessario un trattamento sistemico separato. 2)
La principale ipotesi sulla patogenesi della POHS è la sequenza proposta da Gass: «infezione → formazione di granuloma → eliminazione spontanea → cicatrizzazione → iper-risposta immunitaria → formazione di CNVM». 1)
A sostegno della validità dell’ipotesi di Gass, esiste un caso clinico di un maschio di 17 anni immunocompetente con lesione coroidale acuta in cui l’OCT ha mostrato un reperto di perforazione della membrana di Bruch e la colorazione GMS ha identificato H. capsulatum. 1) Inoltre, il rilevamento del DNA di Histoplasma da lesioni POHS da parte di Spencer e collaboratori supporta un’associazione diretta tra infezione e lesione. 3)
L’infiammazione granulomatosa coroidale provoca rotture nella membrana di Bruch (complesso della membrana basale sotto l’epitelio pigmentato retinico). Da queste rotture, i germogli vascolari neovascolari coroidali invadono lo spazio sottoretinico, formando CNV. La fuoriuscita di plasma e il sanguinamento dalla CNV causano edema maculare e essudazione, portando a compromissione della funzione visiva.
La CNV nella POHS si verifica non nella fase acuta dell’infezione, ma come risposta immunitaria eccessiva dopo l’eliminazione dell’infezione. Questo spiega perché i farmaci antimicotici sono inefficaci per le lesioni oculari. D’altra parte, negli stati di immunodeficienza (come dopo trapianto renale), il rischio di progressione diretta dell’infezione aumenta. 2) Nella congiuntivite da istoplasmosi in pazienti post-trapianto renale, è stata riportata la conferma dei corpi fungini mediante KOH, calcofluor e colorazione di Giemsa. 2)
Janetos et al. (2023) hanno confermato, in un maschio di 17 anni immunocompetente con lesioni coroidali acute, reperti OCT di perforazione della membrana di Bruch e identificato istologicamente H. capsulatum mediante colorazione GMS.1)È stata somministrata terapia antifungina con amfotericina B endovenosa seguita da itraconazolo; dopo 6 mesi si è osservata cicatrizzazione atrofica e miglioramento dell’acuità visiva a 20/20. Insieme al rilevamento del DNA di Histoplasma da parte di Spencer et al., questo caso è considerato un importante supporto diretto all’ipotesi di Gass.3)
Lo studio HANDLE è uno studio prospettico che ha valutato la somministrazione PRN (al bisogno) di aflibercept per la CNV associata a POHS, riportando un buon risultato con un miglioramento medio dell’acuità visiva di 19 lettere. Costituisce un’importante evidenza per l’ottimizzazione del protocollo di somministrazione della terapia anti-VEGF.
L’OCT-A è una tecnica in grado di visualizzare in modo non invasivo la struttura microvascolare della CNV senza l’uso della fluorangiografia. La sua applicazione nella valutazione dell’attività e nella determinazione della risposta terapeutica della CNV associata a POHS è in progresso e si prevede che contribuisca alla personalizzazione delle strategie terapeutiche.
