O Pseudoxantoma Elástico (Pseudoxanthoma Elasticum; PXE) é uma doença autossômica recessiva causada por mutações no gene ABCC6 localizado no cromossomo 16p13.1. Também é chamado de síndrome de Grönblad-Strandberg. A calcificação ectópica e fragmentação das fibras elásticas causam danos multiorgânicos na pele, olhos e sistema cardiovascular, sendo uma doença sistêmica progressiva.
A prevalência é estimada em 1/25.000 a 1/100.000 8). No Japão, foi designada como doença rara específica (número de doença rara 335) em 2015.
A proteína ABCC6 é um transportador dependente de ATPase expresso principalmente no fígado e rins. A deficiência funcional dessa proteína reduz a produção de pirofosfato inorgânico (PPi) no sangue. O PPi é um inibidor da calcificação, e sua deficiência causa deposição ectópica de Ca/Pi nas fibras elásticas. A produção reduzida de PPi em comparação com indivíduos saudáveis é a base da fisiopatologia da PXE 8).
Por ser uma herança autossômica recessiva, a criança desenvolve a doença se ambos os pais forem portadores de mutação no gene ABCC6. Como o fenótipo dos portadores heterozigotos não é uniforme 8), o aconselhamento genético é considerado se houver histórico familiar.
Os sintomas oculares geralmente começam entre os 20 e 30 anos de idade e progridem lentamente.
No fundo do olho, são observados achados característicos de acordo com o estágio da doença.
Achados Precoces
Alteração em casca de laranja: Alteração no nível do EPR (epitélio pigmentar da retina). Aparece uma textura irregular semelhante à casca de laranja no fundo do olho.
Estrias angioides (AS): Estrias vermelho-escuras a acastanhadas que se irradiam da região peripapilar. Ocorrem devido à calcificação e ruptura da membrana de Bruch.
Achados Avançados
Neovascularização coroidiana (CNV): Vasos sanguíneos novos invadem através de fissuras na membrana de Bruch. Ocorre em 72-86% dos pacientes3).
Lesão em cauda de cometa: Pigmentação sub-retiniana característica associada a estrias angioides. Relatada em um caso de homem de 46 anos1, 8).
Retinopatia aguda: Início agudo desencadeado por trauma ocular. Ocorre em cerca de 5% de todos os pacientes3).
No subtipo raro denominado fenótipo inflamatório, foram relatados casos com fibrose sub-retiniana rapidamente progressiva3).
Existe também um subtipo cutâneo chamado PXE perfurante periumbilical (PPXE), mais comum em mulheres idosas (85 anos) multíparas e obesas4).
Depósitos de cálcio na membrana de Bruch (a fina membrana que separa a retina da coroide subjacente) causam fissuras, que aparecem como sombras lineares semelhantes a vasos sanguíneos no fundo do olho. É um dos achados de fundo de olho mais específicos para PXE, estendendo-se radialmente a partir do disco óptico.
A causa da PXE são mutações bialélicas no gene ABCC6 (16p13.1). É uma herança autossômica recessiva, e a possibilidade de heterozigotos e genes modificadores influenciarem o fenótipo também está sendo considerada6,8).
Não inicie nem interrompa medicamentos que aumentam o risco de sangramento, como AINEs, cálcio e vitamina D, ou medicamentos para osteoporose que possam afetar a calcificação sem orientação médica. Alterações semelhantes a PXE induzidas por abaloparatida também foram relatadas 5). Sempre consulte seu médico ao alterar medicamentos.
O diagnóstico de PXE é feito por uma combinação de achados principais e secundários.
| Julgamento | Critério |
|---|---|
| Diagnóstico definitivo | 2 ou mais achados principais |
| Diagnóstico suspeito | 1 achado principal + 1 ou mais achados secundários |
Achados Principais:
Achados Secundários:
A análise do gene ABCC6 identifica mutações 1, 3, 5). Além de mutações comuns (ex.: c.3490C>T), várias mutações foram relatadas. Essencial para diagnóstico definitivo, rastreamento familiar e aconselhamento genético.
A coloração de Von Kossa ou Alizarin Red confirma calcificação das fibras elásticas 8). Diagnósticos diferenciais incluem degeneração macular relacionada à idade (DMRI), doença de Paget, síndrome de Marfan e síndrome de Ehlers-Danlos (EDS).
Não há terapia curativa estabelecida para PXE, e o tratamento é focado na terapia sintomática para CNV.
Terapia anti-VEGF (primeira linha para CNV):
A injeção intravítrea de medicamentos anti-VEGF é a primeira linha para PXE com CNV.
Tratamento do fenótipo inflamatório (CNV refratária):
Se a resposta à terapia anti-VEGF for fraca com fibrose sub-retiniana rapidamente progressiva, considere o envolvimento de mecanismos inflamatórios e a colaboração entre o especialista em retina e a clínica médica3). A terapia imunossupressora não é tratamento padrão e deve ser considerada cuidadosamente caso a caso.
As doenças cardiovasculares são complicações importantes que determinam o prognóstico de vida na PXE.
| Complicações | Política de manejo |
|---|---|
| Doença cardíaca isquêmica | Recomendação de DOAC, evitar varfarina6) |
| Síndrome coronariana aguda | PCI sem stent (balão revestido com fármaco)7) |
| Doença arterial periférica | Colaboração com cirurgia vascular |
| Síndrome de compressão do tronco celíaco (MALS) | Considerar intervenção cirúrgica6) |
Em um caso de síndrome coronariana aguda (SCA) em uma mulher de 72 anos, oclusão total da artéria circunflexa esquerda foi confirmada por OCT guiado para erosão de placa, e ICP sem stent foi realizada com balão revestido de fármaco. Após uma semana de DAPT, foi feita a transição para monoterapia com prasugrel7).
ABCC6 é responsável pelo transporte de substâncias envolvidas na produção de PPi usando ATP como substrato. A deficiência da função ABCC6 leva à redução do PPi sanguíneo (inibidor da calcificação)8).
Ca e Pi depositam-se como hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2) sobre colágeno e fibras elásticas, causando ruptura das fibras 8). A análise da composição mineral confirmou uma mistura de hidroxiapatita e fosfato de cálcio 8).
Mushtaq et al. (2024) relataram que a produção de VEGF pelo EPR é promovida pela isquemia coroidal através de rupturas na membrana de Bruch, levando à formação de CNV. Cerca de 59–87% dos pacientes com estrias angioides são atribuídos à PXE 2).
Calcificação e ruptura da membrana de Bruch → isquemia coroidal → aumento da produção de VEGF → formação de CNV, essa cadeia é o principal mecanismo de deficiência visual.
A ruptura da lâmina elástica da túnica média dos vasos sanguíneos foi confirmada na autópsia 6) (sinal de Mendelsohn). A ruptura estrutural da lâmina elástica causa fragilidade e calcificação da parede vascular, levando a lesões oclusivas nas artérias coronárias e periféricas.
No caso de Willett et al. (2025), foram confirmados distúrbios cardiovasculares multiorgânicos, como síndrome de compressão do tronco celíaco (MALS) e disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, com o escore cutâneo mostrando diferença significativa entre o grupo grave (5,7) e o grupo controle (1,8)6).
Na síndrome coronariana aguda, a erosão da placa é o principal mecanismo7). Uma característica das lesões cardiovasculares na PXE é que a erosão é mais comum do que a ruptura da ateroma.
A terapia gênica direcionada ao fígado para o gene ABCC6 está sendo pesquisada. Suplementos de análogos de PPi (como etidronato) foram relatados como inibidores da calcificação em modelos de camundongos, e a combinação com suplementação de magnésio também está sendo considerada 8).
Genes modificadores como CSF1R e NLRP1 estão se mostrando influentes na gravidade dos sintomas cardiovasculares 6). Isso é visto como uma chave para explicar o fenótipo altamente variável da PXE entre indivíduos.
Relatos de indução de PXE por abaloparatida (medicamento para osteoporose) 5) são novos achados que indicam que a via metabólica do PPi está diretamente ligada ao início e agravamento da PXE. O desenvolvimento de um método de avaliação da atividade da PXE usando T50 (biomarcador de tendência à calcificação) também está em andamento.
O relato de caso de Oyeniran et al. (2024) demonstrou a existência de um subtipo de PXE que apresenta inflamação rapidamente progressiva além de CNV3). A eficácia da terapia imunossupressora (MMF + tacrolimus) nesse fenótipo inflamatório sugere o possível envolvimento de mecanismos inflamatórios na patogênese da PXE.
