A neovascularização coroidal (CNV) é uma doença na qual a angiogênese originada da coroide ocorre frequentemente na mácula. Os novos vasos proliferam abaixo do epitélio pigmentar da retina (RPE) (tipo 1/clássico) ou acima do RPE (tipo 2/oculto). Nos casos de coroidite ou idiopáticos, a inflamação tem um papel importante, e a CNV é considerada uma alteração reativa ou processo de cicatrização de feridas em resposta ao dano na membrana de Bruch-RPE-coriocapilar.
A neovascularização coroidal inflamatória (I-CNV) é uma complicação grave da uveíte posterior causada pela inflamação coriorretiniana. Pode ocorrer tanto em uveítes infecciosas quanto não infecciosas1). A I-CNV é considerada a terceira causa mais comum de CNV, depois da DMRI e da miopia patológica1).
Em pacientes com uveíte posterior, a CNV ocorre em 2,7%, e em pacientes com panuveíte, em 0,8%, sendo mais frequente do que na uveíte anterior ou intermediária (0,1%)1). Na uveíte idiopática, a CNV ocorre como complicação em 13 a 20% dos casos3). A maioria das I-CNV se manifesta como CNV tipo 2 (clássica), rompendo a membrana de Bruch e formando-se abaixo do EPR (tipo 1) ou acima do EPR (tipo 2)1).
Doenças com alta frequência de I-CNV
Coroidopatia puntiforme interna (PIC): 17 a 40%
Coriorretinite multifocal (MFC)：32–50%
Coroidite serpiginosa：10–25%
Doença de Harada (VKH)：9–15%
Síndrome de histoplasmose ocular：5–17.4%
Coriorretinite de Birdshot: 5%
I-CNV em doenças infecciosas
Coriorretinite por Toxoplasma: 0,3 a 19%
Histoplasmose ocular: 5 a 17,4%
Tuberculose ocular: relatos de casos raros
Corioretinite por Candida: rara (prevalência desconhecida)
Retinopatia da rubéola: relatos de casos raros
Toxocaríase: relatos de casos raros
O sintoma inicial típico da CNV-I é a deterioração súbita da acuidade visual e o aparecimento de metamorfopsia1).
Lesões ativas localizadas fora da fóvea podem ser assintomáticas e podem passar despercebidas devido a lesões inflamatórias, cicatrizes, pigmentação ou acúmulo de fluido intra e sub-retiniano1).
O exame de fundo de olho revela lesões sub-retinianas amarelo-esbranquiçadas ao redor da mácula.
Após a regressão da CNV, forma-se uma lesão atrófica do epitélio pigmentar da retina e da coriocapilar. Na CNV acima do epitélio pigmentar da retina, forma-se tecido fibroso abaixo da retina, podendo resultar em perda permanente da visão, escotoma central e metamorfopsia.
Fisiopatologia: dois mecanismos1)
Quando as células inflamatórias são ativadas, secretam enzimas citotóxicas que degradam a membrana de Bruch. As citocinas pró-angiogênicas liberadas (IL-6, IL-8, TNF-α) promovem a expressão de VEGF, estimulando a proliferação de CNV2). Na uveíte, citocinas como TNF-α, IL-6 e IL-1 danificam o RPE, amplificando ainda mais a expressão de VEGF e promovendo a formação de I-CNV3).
De acordo com as diretrizes de prática clínica para uveíte (2019), em uveítes posteriores como PIC, coroidite multifocal, sarcoidose, doença de Harada e coroidite serpiginosa, é necessário estar atento à complicação de CNV, sendo recomendada a combinação de controle da inflamação e terapia anti-VEGF 3).
Fatores de risco5):
| Fator de risco | Descrição |
|---|---|
| Presença de neovascularização epirretiniana | Risco de desenvolver I-CNV aumenta mais de 3 vezes |
| Inflamação ativa | Risco de CNV significativamente maior em comparação com a fase inativa |
| Inflamação da câmara anterior grau 2+ | Associação significativa com I-CNV |
| Histórico de CNV no olho contralateral | Risco várias vezes maior de desenvolver CNV |
| Uveíte unilateral | Maior risco de CNV do que na uveíte bilateral |
O diagnóstico de I-CNV é difícil, sendo recomendada a imagem multimodal 1).
Angiografia fluoresceínica (AF): A maioria das I-CNV é visualizada como CNV clássica (tipo 2). As lesões de CNV mostram isofluorescência a hiperfluorescência precoce + vazamento tardio de fluoresceína. No entanto, como lesões inflamatórias ativas também apresentam achados semelhantes na AF, há limitações no diagnóstico apenas com AF 1). Caracteristicamente, observa-se hiperfluorescência bem delimitada na fase inicial (tipo clássico) ou vazamento difuso de corante na fase tardia (tipo oculto).
Angiografia com indocianina verde (ICGA): Permite avaliar a estrutura vascular coroidal com mais detalhes que a AF. A I-CNV mostra hiperfluorescência precoce, sendo possível diferenciá-la de focos inflamatórios ativos (hipofluorescência precoce) 1). A ICGA é essencial para diferenciar CNV subepitelial da retina, e na coroidite multifocal é útil para avaliar a extensão da não perfusão da lâmina coriocapilar e o risco de desenvolvimento de CNV 1).
Tomografia de Coerência Óptica (OCT): Permite examinar de forma não invasiva e rápida a secção transversal da mácula, avaliando a relação posicional entre a CNV e a fóvea, se a CNV está acima ou abaixo do EPR, e o estado de descolamento retiniano associado, descolamento do EPR e edema macular cistóide.
Angiografia por OCT (OCTA): Permite visualizar de forma não invasiva a estrutura vascular da CNV. Apresenta maior precisão do que a FA isolada na diferenciação entre CNV e lesões inflamatórias, sendo particularmente útil na identificação de redes de neovascularização tipo 18).
Fotografia de autofluorescência do fundo (FAF): Na I-CNV ativa, mostra fluorescência normal ou hiperautofluorescência. Áreas de hipoautofluorescência correlacionam-se com perda de fotorreceptores e EPR, sendo úteis na detecção de I-CNV periférica1).
A OCT é muito útil na avaliação da I-CNV, mas o diagnóstico definitivo isolado é frequentemente difícil. Achados de OCT característicos da I-CNV, como o “sinal do forcado”, têm valor auxiliar, mas o diagnóstico por imagem multimodal combinando FA, ICGA, OCTA e FAF é essencial para o diagnóstico preciso e a diferenciação de lesões inflamatórias1).
O tratamento rápido da CNV-I é essencial para prevenir a perda irreversível da visão. O tratamento requer uma combinação de duas abordagens.
Primeiro, exclua doenças infecciosas (como toxoplasmose, tuberculose, Bartonella henselae, etc.) e realize a terapia anti-infecciosa adequada. Após a exclusão, o tratamento da uveíte de base:
Independentemente da doença de base, a CNV subfoveal é tratada com injeção intravítrea de inibidores do VEGF. Como o VEGF está intimamente envolvido no desenvolvimento e crescimento da CNV, os medicamentos que o inibem são úteis para a regressão da CNV e prevenção de hemorragia e exsudação.
| Medicamento | Descrição | Aplicação na CNV inflamatória |
|---|---|---|
| Aflibercept (Eylea) | Inibição de VEGF-A/VEGF-B/PlGF | Não coberto pelo seguro (AMD e maculopatia miópica são cobertos) |
| Ranibizumabe (Lucentis) | Fragmento de anticorpo monoclonal anti-VEGF-A | Não coberto pelo seguro (AMD e maculopatia miópica são cobertos) |
| Bevacizumabe (Avastin) | Anticorpo monoclonal completo anti-VEGF-A | Não aprovado (off-label), usado para CNV inflamatória |
A aprovação de aflibercept e ranibizumabe é limitada à degeneração macular relacionada à idade e à miopia macular. Para CNV inflamatória, o bevacizumabe (1,25 mg/0,05 mL injeção intravítrea) é administrado off-label3).
A combinação de terapia anti-inflamatória e anti-VEGF resultou em melhora em 80% dos pacientes e estabilização em 15%4). O tratamento apenas com anti-VEGF em pacientes com PIC relatou uma taxa de recorrência de 50%, indicando a necessidade de tratamento sistêmico para a uveíte de base7).
A comparação entre a fase de indução (injeções mensais por 3 meses) e o tratamento conforme necessário (PRN) mostrou que a fase de indução não proporciona melhores resultados1). Um ensaio clínico randomizado confirmou que o anti-VEGF (ranibizumabe 0,5 mg intravítreo) é eficaz na melhora da acuidade visual e na regressão da neovascularização na I-CNV6).
Aflibercepte (Eylea) e ranibizumabe (Lucentis) têm cobertura apenas para degeneração macular relacionada à idade e miopia macular. Para CNV inflamatória, o bevacizumabe (Avastin, off-label) pode ser usado em instalações oftalmológicas. A escolha do tratamento deve ser decidida após ampla discussão com o médico responsável.
Na CNV extrafoveal, realiza-se fotocoagulação com laser térmico. A fotocoagulação oclui diretamente a CNV, mas o local irradiado resulta em dano retiniano permanente, portanto a distância da fóvea deve ser cuidadosamente avaliada para determinar a indicação.
A fisiopatologia da CNV-I é semelhante à da CNV na DMRI e na miopia patológica, mas é caracterizada pela adição de fatores inflamatórios1).
Inflamação crônica, estresse oxidativo e isquemia estão envolvidos, e a CNV ocorre como uma alteração reativa ou processo de cicatrização de feridas em resposta ao dano ao complexo RPE-membrana de Bruch-coriocapilar.
Mecanismos moleculares:
Na uveíte, citocinas como TNF-α, IL-6 e IL-1 são secretadas por células inflamatórias, danificam o EPR e amplificam ainda mais a expressão de VEGF 3). A interação dessas citocinas com o VEGF promove a formação de I-CNV.
Diferenças entre CNV-I e CNV relacionada à DMRI: Estudos imuno-histoquímicos relatam que o padrão de coloração CXCR4 da malha vascular da CNV-I difere da CNV relacionada à DMRI, sugerindo que os capilares podem ter papéis diferentes na formação da membrana9).
Algumas CNV “idiopáticas” podem aparecer como sintoma precoce de uveíte posterior1). Os vasos neovasculares geralmente crescem a partir da borda do foco inflamatório (borda da cicatriz coriorretiniana atrófica pós-inflamatória).
Melhora da precisão diagnóstica com OCTA:
A OCTA desempenha um papel importante no diagnóstico e acompanhamento da I-CNV. Evidências crescentes mostram a superioridade da OCTA em comparação com FA e ICGA isoladamente, sendo essencial para a identificação de redes de neovascularização tipo 1, mesmo quando os resultados de FA e ICGA são inconclusivos8). A OCTA também é útil como indicador de monitoramento da CNV ativa, permitindo a avaliação quantitativa da regressão neovascular após o tratamento8).
Significado clínico do “sinal da esponja”:
O aumento da espessura coroidal abaixo da I-CNV na OCT (“sinal de esponja”, que diminui após o tratamento) tem sido destacado como um novo indicador auxiliar para monitoramento da atividade da I-CNV. Também pode ser aplicável ao diagnóstico diferencial entre CNV inflamatória e CNV miópica 1).
Resultados de longo prazo da terapia anti-VEGF:
Dados de médio a longo prazo acumulados mostram que a terapia anti-VEGF (1 a 5 injeções) para uveíte posterior de várias causas resulta em melhora de aproximadamente 0,3 unidades na acuidade visual logMAR 4). Em pacientes com PIC tratados apenas com anti-VEGF, foi relatada uma taxa de recorrência de 50%, e o manejo da doença de base influencia o prognóstico de longo prazo 7).
Regime Treat & Extend (T&E):
A aplicação do regime T&E (método de prolongamento gradual do intervalo de tratamento) estabelecido para AMD e CNV miópica está sendo considerada para a I-CNV. Embora possa reduzir a carga de tratamento e manter a visão, a acumulação de evidências específicas para CNV inflamatória é necessária.
faricimab (inibidor duplo anti-VEGF-A/Ang-2):
O faricimab, que inibe simultaneamente VEGF-A e angiopoietina-2 (Ang-2), é aprovado para AMD e edema macular diabético, e sua aplicação na CNV inflamatória está em fase de pesquisa. Como a Ang-2 está envolvida tanto na angiogênese quanto na inflamação, espera-se um efeito específico na I-CNV.
Padronização da abordagem multimodal:
Para o diagnóstico de I-CNV, uma abordagem multifacetada que inclui FAF, OCTA e imagem de autofluorescência no infravermelho próximo é promissora, sendo a FAF particularmente útil para detecção e monitoramento de I-CNV periférico 1).
O controle da uveíte de base e o tratamento precoce com anti-VEGF podem manter ou melhorar a acuidade visual. No entanto, na PIC, foi relatada uma taxa de recorrência de 50% com tratamento apenas com anti-VEGF, e o manejo da doença de base determina o prognóstico a longo prazo 7). O monitoramento regular com OCT e OCTA é útil para a detecção precoce de recorrências.
