Die choroidale Neovaskularisation (CNV) ist eine Erkrankung, bei der neue Blutgefäße aus der Aderhaut bevorzugt in der Makula entstehen. Die neuen Gefäße wachsen unter dem retinalen Pigmentepithel (RPE) (Typ 1/klassisch) oder über dem RPE (Typ 2/okkulte). Bei Chorioiditis oder idiopathischen Fällen spielt die Entzündung eine große Rolle, und die CNV wird als reaktive Veränderung auf eine Schädigung der RPE-Bruch-Membran-Choriokapillaris oder als Wundheilungsprozess angesehen.
Die inflammatorische choroidale Neovaskularisation (I-CNV) ist eine schwerwiegende Komplikation der hinteren Uveitis, die durch eine Entzündung der Aderhaut und Netzhaut verursacht wird. Sie kann sowohl bei infektiösen als auch bei nicht-infektiösen Uveitiden auftreten1). Die I-CNV gilt als die dritthäufigste Ursache für CNV nach AMD und pathologischer Myopie1).
Bei Patienten mit posteriorer Uveitis tritt eine CNV in 2,7 % der Fälle auf, bei Panuveitis in 0,8 %, was häufiger ist als bei anteriorer und intermediärer Uveitis (0,1 %)1). Bei idiopathischer Uveitis entwickelt sich in 13–20 % der Fälle eine CNV als Komplikation3). Die meisten I-CNV treten als Typ-2-CNV (klassisch) auf, durchbrechen die Bruch-Membran und bilden sich unter dem RPE (Typ 1) oder über dem RPE (Typ 2)1).
Erkrankungen mit häufiger inflammatorischer choroidaler Neovaskularisation (I-CNV)
Punktierte innere Choroidopathie (PIC) : 17–40 %
Multifokale Choroiditis (MFC) : 32–50 %
Serpiginöse Chorioiditis : 10–25 %
Morbus Harada (VKH) : 9–15 %
Okuläres Histoplasmose-Syndrom : 5–17,4 %
Birdshot-Chorioretinitis : 5%
I-CNV bei Infektionskrankheiten
Toxoplasma-Chorioretinitis : 0,3–19 %
Okuläre Histoplasmose : 5–17,4 %
Okuläre Tuberkulose : seltene Fallberichte
Candida-Chorioretinitis : selten (Prävalenz unbekannt)
Röteln-Retinopathie : seltene Fallberichte
Toxokariose : seltene Fallberichte
Die typischen Erstsymptome einer I-CNV sind eine plötzliche Verschlechterung der Sehschärfe und das Auftreten von Metamorphopsien1).
Aktive Läsionen außerhalb der Fovea können asymptomatisch sein und aufgrund von entzündlichen Läsionen, Narben, Pigmentierung oder intra-/subretinaler Flüssigkeitsansammlung übersehen werden1).
Die Fundusuntersuchung zeigt gelb-weiße subretinale Läsionen um die Makula herum.
Auch nach dem Abklingen der CNV bilden sich atrophische Läsionen des retinalen Pigmentepithels und der Choriokapillaris. Bei CNV oberhalb des retinalen Pigmentepithels bildet sich subretinales fibröses Gewebe, was zu dauerhaftem Sehverlust, zentralem Skotom und Metamorphopsie führen kann.
Pathophysiologie: 2 Mechanismen1)
Wenn Entzündungszellen aktiviert werden, sezernieren sie zytotoxische Enzyme, die die Bruch-Membran abbauen. Die freigesetzten proangiogenen Zytokine (IL-6, IL-8, TNF-α) fördern die VEGF-Expression und stimulieren das CNV-Wachstum 2). Bei Uveitis schädigen Zytokine wie TNF-α, IL-6 und IL-1 das RPE, verstärken die VEGF-Expression weiter und fördern die I-CNV-Bildung 3).
Gemäß den Leitlinien zur Uveitis-Diagnostik (2019) ist bei hinteren Uveitiden wie PIC, multifokaler Choroiditis, Sarkoidose, Harada-Krankheit und serpiginöser Choroiditis auf die Komplikation einer CNV zu achten, und eine Kombination aus Entzündungskontrolle und Anti-VEGF-Therapie wird empfohlen 3).
Risikofaktoren5) :
| Risikofaktor | Beschreibung |
|---|---|
| Vorhandensein einer epiretinalen Neovaskularisation | Risiko für die Entwicklung einer I-CNV um das Dreifache oder mehr erhöht |
| Aktive Entzündung | Deutlich höheres CNV-Risiko im Vergleich zur inaktiven Phase |
| Vorderkammerentzündung Grad 2+ | Signifikanter Zusammenhang mit I-CNV |
| CNV-Vorgeschichte im kontralateralen Auge | Mehrfach erhöhtes CNV-Entwicklungsrisiko |
| Einseitige Uveitis | Höheres CNV-Risiko als bei beidseitiger Uveitis |
Die Diagnose einer I-CNV ist schwierig, und eine multimodale Bildgebung wird empfohlen 1).
Fluoreszenzangiographie (FA) : Die meisten I-CNV werden als klassische (Typ-2) CNV dargestellt. CNV-Läsionen zeigen eine frühe Isofluoreszenz bis Hyperfluoreszenz + späte Fluoreszenzleckage. Da aktive entzündliche Läsionen ähnliche FA-Befunde aufweisen, ist die Diagnose allein durch FA begrenzt 1). Charakteristisch ist eine frühe scharf begrenzte Hyperfluoreszenz (klassischer Typ) oder eine späte diffuse Pigmentleckage (okkulter Typ).
Indocyaningrün-Angiographie (ICGA) : Ermöglicht eine detailliertere Beurteilung der choroidalen Gefäßstruktur als die FA. I-CNV zeigen eine frühe Hyperfluoreszenz und können von aktiven Entzündungsherden (frühe Hypofluoreszenz) unterschieden werden 1). Die ICGA ist unverzichtbar für die Differenzierung von CNV unter dem retinalen Pigmentepithel und nützlich bei multifokaler Choroiditis zur Beurteilung des Nichtperfusionsbereichs der Choriokapillaris und des Risikos einer CNV-Entwicklung 1).
Optische Kohärenztomographie (OCT) : Ermöglicht eine nicht-invasive, schnelle Untersuchung des Makulabereichs im Querschnitt und die Beurteilung der Lagebeziehung zwischen CNV und Fovea, ob die CNV über oder unter dem RPE liegt, sowie des begleitenden Zustands von Netzhautablösung, RPE-Ablösung und zystoidem Makulaödem.
OCT-Angiographie (OCTA) : Ermöglicht die nicht-invasive Visualisierung der Gefäßstruktur der CNV. Sie ist genauer als die alleinige FA zur Unterscheidung von CNV und entzündlichen Läsionen und besonders nützlich zur Identifizierung von Typ-1-Neovaskularisationsnetzwerken8).
Fundusautofluoreszenz (FAF) : Bei aktiver I-CNV zeigt sich eine normale oder erhöhte Autofluoreszenz. Bereiche mit verminderter Autofluoreszenz korrelieren mit dem Verlust von Photorezeptoren und RPE und sind nützlich für den Nachweis peripherer I-CNV1).
Die OCT ist für die Beurteilung der I-CNV sehr nützlich, aber eine alleinige definitive Diagnose ist oft schwierig. Charakteristische OCT-Befunde der I-CNV wie das „Heugabelzeichen“ haben einen unterstützenden Wert, aber eine multimodale Bildgebung mit FA, ICGA, OCTA und FAF ist für eine genaue Diagnose und Abgrenzung zu entzündlichen Läsionen unerlässlich1).
Eine schnelle Behandlung der I-CNV ist entscheidend, um einen irreversiblen Sehverlust zu verhindern. Die Behandlung erfordert eine Kombination aus zwei Ansätzen.
Zuerst infektiöse Erkrankungen (Toxoplasmose, Tuberkulose, Bartonella henselae usw.) ausschließen und eine geeignete antiinfektiöse Therapie durchführen. Behandlung der zugrunde liegenden Uveitis nach Ausschluss:
Unabhängig von der Grunderkrankung wird bei fovealer CNV eine intravitreale Injektion eines VEGF-Inhibitors durchgeführt. Da VEGF eng an der Entstehung und Entwicklung der CNV beteiligt ist, sind Medikamente, die es hemmen, nützlich, um die Regression der CNV und die Verhinderung von Blutungen und Exsudationen zu fördern.
| Medikament | Übersicht | Anwendung bei entzündlicher CNV |
|---|---|---|
| Aflibercept (Eylea) | VEGF-A/VEGF-B/PlGF-Hemmung | Nicht erstattungsfähig (erstattungsfähig bei AMD und myoper Makulopathie) |
| Ranibizumab (Lucentis) | Anti-VEGF-A monoklonaler Antikörperfragment | Nicht erstattungsfähig (AMD und myope Makulopathie sind erstattungsfähig) |
| Bevacizumab (Avastin) | Anti-VEGF-A vollständiger monoklonaler Antikörper | Nicht erstattungsfähig (Off-Label), verwendet bei entzündlicher CNV |
Aflibercept und Ranibizumab sind von der Krankenkasse nur für altersbedingte Makuladegeneration und myope Makulopathie zugelassen. Bei entzündlicher CNV wird Bevacizumab (1,25 mg/0,05 ml intravitreale Injektion) off-label angewendet 3).
Die Kombination aus entzündungshemmender Therapie und Anti-VEGF-Medikament führte bei 80 % der Patienten zu einer Verbesserung und bei 15 % zu einer Stabilisierung4). Bei PIC-Patienten wurde unter alleiniger Anti-VEGF-Therapie eine Rezidivrate von 50 % berichtet, was die Notwendigkeit einer systemischen Behandlung der zugrunde liegenden Uveitis zeigt7).
Ein Vergleich zwischen einer Induktionsphase (monatliche Injektionen über 3 Monate) und einer bedarfsgesteuerten Behandlung (PRN) zeigt, dass die Induktionsphase keine besseren Ergebnisse bringt 1). Randomisierte kontrollierte Studien haben bestätigt, dass Anti-VEGF-Medikamente (Ranibizumab 0,5 mg intravitreale Injektion) bei der I-CNV wirksam sind, um die Sehschärfe zu verbessern und die Neovaskularisation zurückzubilden 6).
Aflibercept (Eylea) und Ranibizumab (Lucentis) sind nur für die altersbedingte Makuladegeneration und die myope Makulopathie von der Krankenkasse zugelassen. Bei entzündlicher CNV kann Bevacizumab (Avastin, nicht zugelassen) in Augenkliniken verwendet werden. Die Wahl der Behandlung sollte nach ausführlicher Rücksprache mit dem behandelnden Arzt getroffen werden.
Bei extrafovealer CNV wird eine Photokoagulation mit thermischem Laser durchgeführt. Die Photokoagulation verschließt die CNV direkt, aber der bestrahlte Bereich verursacht eine dauerhafte Netzhautschädigung, daher muss der Abstand zur Fovea sorgfältig beurteilt werden, um die Indikation zu stellen.
Die Pathophysiologie der I-CNV ähnelt der CNV bei AMD und pathologischer Myopie, ist jedoch durch das Hinzukommen entzündlicher Faktoren gekennzeichnet1).
Chronische Entzündung, oxidativer Stress und Ischämie sind beteiligt, und die CNV entsteht als reaktive Veränderung oder Wundheilungsprozess auf eine Schädigung der RPE-Bruch-Membran-Choriokapillaris.
Molekulare Mechanismen:
Bei Uveitis werden Zytokine wie TNF-α, IL-6 und IL-1 von Entzündungszellen sezerniert, schädigen das RPE und verstärken die VEGF-Expression weiter3). Die Interaktion dieser Zytokine mit VEGF fördert die Bildung der I-CNV.
Unterschied zwischen I-CNV und AMD-assoziierter CNV: Immunhistochemische Studien haben gezeigt, dass das CXCR4-Färbemuster des Gefäßnetzes der I-CNV sich von dem der AMD-assoziierten CNV unterscheidet, was darauf hindeutet, dass Kapillaren eine unterschiedliche Rolle bei der Membranbildung spielen könnten9).
Einige „idiopathische“ CNV können als Vorläufersymptom einer hinteren Uveitis auftreten1). Neue Blutgefäße wachsen oft vom Rand des Entzündungsherdes (Rand der postinflammatorischen atrophischen chorioretinalen Narbe) aus.
Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit durch OCTA :
OCTA spielt eine wichtige Rolle bei der Diagnose und Nachsorge der I-CNV. Die Vorteile der OCTA gegenüber der alleinigen FA und ICGA werden zunehmend belegt, und es hat sich gezeigt, dass sie für die Identifizierung des Typ-1-Neovaskularisationsnetzwerks unerlässlich ist, selbst wenn die FA- und ICGA-Ergebnisse unklar sind8). OCTA ist auch als Überwachungsindikator für aktive CNV nützlich und ermöglicht eine quantitative Bewertung der Neovaskularisationsrückbildung nach der Behandlung8).
Klinische Bedeutung des „Schwammzeichens“ :
Die im OCT beobachtete Zunahme der Aderhautdicke unter der I-CNV (das „Schwammzeichen“, das nach der Behandlung abnimmt) gewinnt als neuer Hilfsindikator für die Überwachung der I-CNV-Aktivität an Aufmerksamkeit. Es könnte auch für die Differentialdiagnose zwischen entzündlicher CNV und myoper CNV anwendbar sein1).
Langzeitergebnisse der Anti-VEGF-Therapie :
Für die Anti-VEGF-Therapie (1–5 Injektionen) bei hinterer Uveitis verschiedener Ursachen liegen mittel- bis langfristige Daten vor, die eine Verbesserung des logMAR-Sehvermögens um etwa 0,3 Einheiten zeigen4). Bei PIC-Patienten, die nur mit Anti-VEGF behandelt wurden, wurde eine Rezidivrate von 50 % berichtet, und die Behandlung der Grunderkrankung beeinflusst die Langzeitprognose7).
Treat & Extend (T&E)-Schema :
Die Anwendung des bei AMD und myoper CNV etablierten T&E-Schemas (schrittweise Verlängerung des Behandlungsintervalls) auf I-CNV wird untersucht. Es könnte die Behandlungslast reduzieren und gleichzeitig das Sehvermögen erhalten, jedoch fehlen noch spezifische Evidenz für entzündliche CNV.
Faricimab (Anti-VEGF-A/Ang-2-Dualinhibitor) :
Faricimab, das gleichzeitig VEGF-A und Angiopoietin-2 (Ang-2) hemmt, ist für AMD und diabetisches Makulaödem zugelassen, und seine Anwendung bei entzündlicher CNV befindet sich in der Forschungsphase. Da Ang-2 sowohl an der Angiogenese als auch an der Entzündung beteiligt ist, wird eine spezifische Wirkung auf I-CNV erwartet.
Standardisierung des multimodalen Ansatzes:
Für die Diagnose der I-CNV ist ein multimodaler Ansatz mit FAF, OCTA und Nahinfrarot-Autofluoreszenz-Bildgebung vielversprechend, insbesondere ist die FAF für die Erkennung und Überwachung der peripheren I-CNV nützlich 1).
Durch Kontrolle der zugrunde liegenden Uveitis und frühzeitige Behandlung mit Anti-VEGF-Medikamenten kann das Sehvermögen erhalten oder verbessert werden. Bei PIC wurde jedoch eine Rezidivrate von 50 % unter alleiniger Anti-VEGF-Therapie berichtet, und die Behandlung der Grunderkrankung beeinflusst die Langzeitprognose 7). Regelmäßige OCT- und OCTA-Überwachung ist für die Früherkennung von Rezidiven nützlich.
