Neovaskularisasi Koroid Inflamasi (Inflammatory Choroidal Neovascularization)

Poin Penting Penyakit Ini

• Neovaskularisasi koroid inflamasi (I-CNV) adalah komplikasi serius dari uveitis posterior dan korioretinitis.
• Ini adalah penyebab CNV ketiga setelah degenerasi makula terkait usia (AMD) dan miopia patologis, dan terjadi pada 13–20% kasus uveitis idiopatik.
• Paling sering terjadi pada koroidopati titik dalam (PIC) dengan frekuensi 17–40% ¹⁾.
• Diagnosis: Pencitraan multimodal dengan FA, ICGA, OCT, dan OCTA sangat penting ¹⁾.
• Terapi: ① Penanganan uveitis dasar + ② Injeksi intravitreal anti-VEGF untuk CNV fovea.
• Tanda “pitchfork sign” adalah temuan OCT yang khas pada I-CNV¹⁾.
• Terapi anti-VEGF saja tanpa kontrol inflamasi memiliki risiko kekambuhan yang tinggi.

1. Apa itu Neovaskularisasi Koroidal Inflamasi (I-CNV)

Neovaskularisasi koroidal (choroidal neovascularization; CNV) adalah penyakit di mana neovaskularisasi yang berasal dari koroid sering terjadi di makula. Neovaskularisasi tumbuh di bawah epitel pigmen retina (RPE) (tipe 1/klasik) atau di atas RPE (tipe 2/okult). Pada kasus koroiditis atau idiopatik, peradangan berperan besar, dan CNV dianggap sebagai perubahan reaktif atau proses penyembuhan luka akibat kerusakan pada membran RPE-Bruch-koriokapilaris.

Neovaskularisasi koroid inflamasi (I-CNV) adalah komplikasi berat dari uveitis posterior yang disebabkan oleh inflamasi koroidoretina. Dapat terjadi pada uveitis infeksius maupun non-infeksius¹⁾. I-CNV merupakan penyebab CNV ketiga setelah AMD dan miopia patologis¹⁾.

Pada pasien uveitis posterior, CNV terjadi pada 2,7%, pada pasien panuveitis 0,8%, lebih sering dibandingkan uveitis anterior dan intermediet (0,1%)¹⁾. Pada uveitis idiopatik, CNV terjadi sebagai komplikasi pada 13–20% kasus³⁾. Sebagian besar I-CNV muncul sebagai CNV tipe 2 (klasik), menembus membran Bruch dan terbentuk di bawah RPE (tipe 1) atau di atas RPE (tipe 2)¹⁾.

Penyakit dengan insiden I-CNV tinggi

Punctate inner choroidopathy (PIC): 17–40%

Multifokal koroiditis (MFC) : 32–50%

Koroiditis serpiginosa : 10–25%

Penyakit Harada (VKH) : 9–15%

Sindrom histoplasmosis okular : 5–17,4%

Korioretinitis Birdshot: 5%

I-CNV pada penyakit infeksi

Korioretinitis Toksoplasma: 0,3–19%

Histoplasmosis okular: 5–17,4%

Tuberkulosis okular: laporan kasus yang jarang

Korioretinitis kandida: jarang (prevalensi tidak diketahui)

Retinopati rubella: laporan kasus yang jarang

Toksokariasis: laporan kasus yang jarang

2. Gejala utama dan temuan klinis

Foto fundus dan angiografi fluorescein dari neovaskularisasi koroid yang terkait dengan uveitis. Menunjukkan sikatrik korioretinal dan hiperfluoresensi progresif di makula.

Agarwal A, et al. An update on inflammatory choroidal neovascularization: epidemiology, multimodal imaging, and management. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2018. Figure 1. PMCID: PMC6135736. License: CC BY.

Foto fundus di baris atas menunjukkan sikatrik korioretinal multipel di kedua mata. Angiografi fluorescein di baris bawah menunjukkan lesi kecil di makula dengan hiperfluoresensi awal yang meningkat pada fase akhir, mendukung neovaskularisasi koroid inflamasi.

Gejala subjektif

Gejala awal yang khas dari I-CNV adalah penurunan tajam penglihatan secara mendadak dan munculnya metamorphopsia¹⁾.

• Penurunan penglihatan tanpa nyeri dan skotoma
• Metamorphopsia: garis lurus tampak bengkok
• Fotopsia: jika disertai uveitis aktif
• Skotoma sentral: terjadi pada kasus lanjut ¹⁾

Lesi aktif yang terletak di luar fovea mungkin tidak bergejala dan dapat terlewatkan karena lesi inflamasi, jaringan parut, pigmentasi, atau akumulasi cairan intraretinal/subretinal ¹⁾.

Temuan Klinis

Pada pemeriksaan fundus, ditemukan lesi subretinal berwarna putih kekuningan di sekitar makula.

• CNV sub-RPE (tipe Klasik): Tampak sebagai lesi menonjol berwarna jingga kemerahan
• CNV supra-RPE (tipe Okult): Terlihat sebagai bercak putih keabu-abuan, disertai perdarahan subretina dan ablasi retina seperti batas
• Distribusi I-CNV di makula: subfoveal 60%, juxtafoveal 35%, peripapillary 5%
• Bekas luka fibrovaskular (jejak aktivitas CNV sebelumnya) masih tersisa

Setelah CNV mengering, terbentuk lesi atrofi pada epitel pigmen retina dan membran koroid-kapiler. Pada CNV di atas epitel pigmen retina, jaringan fibrosa terbentuk di bawah retina, sehingga penurunan visus, skotoma sentral, dan metamorfopsia dapat menetap.

Alasan diagnosis sulit

Karena I-CNV dan lesi inflamasi aktif sama-sama menunjukkan cairan intraretinal/subretinal dan ablasi retina serosa, sulit dibedakan hanya dengan pemeriksaan oftalmologi dasar ¹⁾. Diagnosis multimodal imaging sangat penting.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Patofisiologi: 2 mekanisme¹⁾

1. Kerusakan inflamasi: Inflamasi merusak kompleks RPE-membran Bruch → gangguan sawar darah-retina luar → proliferasi pembuluh darah baru dari koroid
2. Iskemia/hipoksia: Gangguan perfusi akibat inflamasi → gradien hipoksia retina dan koroid → mendorong pembentukan CNV

Ketika sel inflamasi teraktivasi, mereka mengeluarkan enzim sitotoksik yang mendegradasi membran Bruch. Sitokin proangiogenik yang dilepaskan (IL-6, IL-8, TNF-α) meningkatkan ekspresi VEGF dan mendorong proliferasi CNV²⁾. Pada uveitis, sitokin seperti TNF-α, IL-6, dan IL-1 merusak RPE, semakin memperkuat ekspresi VEGF, dan mendorong pembentukan I-CNV³⁾.

Pedoman praktik klinis untuk uveitis (2019) menyatakan bahwa pada uveitis posterior seperti PIC, koroiditis multifokal, sarkoidosis, penyakit Harada, dan koroiditis serpiginosa, perlu diwaspadai komplikasi CNV, dan kombinasi pengendalian inflamasi dengan terapi anti-VEGF direkomendasikan³⁾.

Faktor risiko⁵⁾:

Faktor risiko	Deskripsi
Adanya neovaskularisasi epitel retina	Risiko terjadinya I-CNV meningkat lebih dari 3 kali lipat
Peradangan aktif	Risiko CNV secara signifikan lebih tinggi dibandingkan fase non-aktif
Peradangan bilik mata depan grade 2+	Hubungan signifikan dengan I-CNV
Riwayat CNV pada mata kontralateral	Risiko CNV beberapa kali lipat
Uveitis unilateral	Risiko CNV lebih tinggi dibandingkan bilateral

Perawatan untuk deteksi dini

Jika pasien dengan uveitis posterior atau korioretinitis mengalami penurunan penglihatan mendadak atau metamorfopsia, segera periksakan ke dokter mata karena dicurigai onset I-CNV. Pemantauan mandiri dengan kisi Amsler (grid kotak-kotak) membantu deteksi dini.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis I-CNV sulit dan multimodal imaging direkomendasikan ¹⁾.

Fluorescein Angiography (FA): Sebagian besar I-CNV tampak sebagai CNV tipe klasik (tipe 2). Lesi CNV menunjukkan isofluoresensi hingga hiperfluoresensi dini + kebocoran fluoresensi akhir. Namun, lesi inflamasi aktif juga menunjukkan temuan FA serupa, sehingga diagnosis dengan FA saja memiliki keterbatasan ¹⁾. Hiperfluoresensi batas tegas pada fase awal (tipe klasik) atau kebocoran difus pigmen pada fase akhir (tipe okult) merupakan karakteristik.

Indocyanine Green Angiography (ICGA): Menilai struktur pembuluh darah koroid lebih detail daripada FA. I-CNV menunjukkan hiperfluoresensi sejak awal, dan dapat dibedakan dari fokus inflamasi aktif (hipofluoresensi awal) ¹⁾. ICGA sangat penting untuk membedakan CNV sub-RPE, dan pada koroiditis multifokal berguna untuk menilai area non-perfusi dari lamina kapilaris koroid serta mengevaluasi risiko perkembangan CNV ¹⁾.

Optical Coherence Tomography (OCT): Dapat memeriksa penampang makula secara non-invasif dalam waktu singkat, serta mengevaluasi hubungan antara CNV dan fovea, apakah CNV berada di atas atau di bawah RPE, serta kondisi ablasi retina, ablasi RPE, dan edema makula kistik yang menyertainya.

• Tanda garpu rumput (pitchfork sign): Lesi hiperreflektif yang memanjang seperti jari dari I-CNV ke lapisan retina luar. Temuan OCT khas pada I-CNV yang dilaporkan pada multifokal koroiditis/PIC, tuberkulosis intraokular, dan koroiditis multifokal posterior sifilis akut¹⁾
• Tanda spons (sponge sign): Peningkatan ketebalan koroid di bawah I-CNV (menurun setelah terapi). Temuan tambahan untuk membedakan CNV inflamasi dan miopia¹⁾
• Ketebalan retina sentral berguna sebagai indikator objektif aktivitas I-CNV¹⁾

OCT Angiografi (OCTA): Dapat memvisualisasikan struktur pembuluh darah CNV secara non-invasif. Memiliki akurasi lebih tinggi dalam membedakan CNV dan lesi inflamasi dibandingkan FA saja, dan sangat berguna untuk mengidentifikasi jaringan neovaskular tipe 1⁸⁾.

Fundus Autofluoresensi (FAF): Pada I-CNV aktif, menunjukkan fluoresensi normal atau hiperautofluoresensi. Area hipoautofluoresensi berkorelasi dengan hilangnya fotoreseptor dan RPE, berguna untuk mendeteksi I-CNV perifer¹⁾.

Q Apakah I-CNV dapat didiagnosis hanya dengan pemeriksaan OCT?

A

OCT sangat berguna untuk evaluasi I-CNV, namun seringkali sulit untuk menegakkan diagnosis pasti hanya dengan OCT. Temuan OCT yang khas untuk I-CNV seperti “tanda garpu rumput” memiliki nilai tambahan, namun diagnosis multimodal yang menggabungkan FA, ICGA, OCTA, dan FAF sangat penting untuk diagnosis akurat dan membedakan dari lesi inflamasi¹⁾.

5. Metode Pengobatan Standar

Pengobatan cepat untuk I-CNV sangat penting untuk mencegah kehilangan penglihatan yang ireversibel. Pengobatan memerlukan kombinasi dari dua pendekatan.

Pendekatan 1: Penanganan Uveitis Dasar

Pertama, singkirkan penyakit infeksi (seperti toksoplasma, tuberkulosis, Bartonella henselae) dan berikan terapi anti-infeksi yang tepat. Setelah itu, penanganan uveitis dasar meliputi:

• Jangka pendek: Terapi steroid sistemik (prednisolon 0,5–1 mg/kg/hari)
• Penyakit rekuren, kronis, atau progresif (koroiditis multifokal, penyakit Harada, koroiditis serpiginosa): Terapi imunosupresif untuk mengurangi steroid
• Jika peradangan masih tersisa: Injeksi steroid sub-Tenon posterior (triamsinolon) juga merupakan pilihan

Pendekatan 2: Injeksi intravitreal anti-VEGF untuk CNV fovea

Terlepas dari penyakit penyebabnya, CNV foveal diberikan penghambat VEGF secara intravitreal. Karena VEGF terlibat erat dalam perkembangan CNV, obat yang menghambatnya berguna untuk regresi CNV dan pencegahan perdarahan serta eksudasi.

Obat	Ikhtisar	Aplikasi pada CNV inflamasi
Aflibercept (Eylea)	Penghambat VEGF-A/VEGF-B/PlGF	Tidak tercakup asuransi (AMD dan maktulopati miopia tercakup)
Ranibizumab (Lucentis)	Fragmen antibodi monoklonal anti-VEGF-A	Tidak tercakup asuransi (AMD dan maktulopati miopia tercakup)
Bevacizumab (Avastin)	Antibodi monoklonal anti-VEGF-A full-length	Tidak tercakup asuransi (off-label), digunakan untuk CNV inflamasi

Cakupan asuransi untuk aflibercept dan ranibizumab terbatas pada degenerasi makula terkait usia dan mopati miopia. Untuk CNV inflamasi, bevacizumab (1,25 mg/0,05 mL injeksi intravitreal) diberikan secara off-label³⁾.

Kombinasi terapi anti-inflamasi dan anti-VEGF menghasilkan perbaikan pada 80% pasien dan stabil pada 15% pasien⁴⁾. Pengobatan anti-VEGF saja pada pasien PIC melaporkan tingkat kekambuhan 50%, menunjukkan perlunya terapi sistemik untuk uveitis dasar⁷⁾.

Perbandingan antara fase induksi (suntikan bulanan selama 3 bulan) dan pemberian sesuai kebutuhan (PRN) menunjukkan bahwa fase induksi tidak memberikan hasil yang lebih baik¹⁾. Uji coba acak terkendali mengonfirmasi bahwa anti-VEGF (ranibizumab 0,5 mg intravitreal) efektif dalam meningkatkan ketajaman visual dan regresi neovaskular pada I-CNV⁶⁾.

Q Apa obat anti-VEGF yang tersedia untuk CNV inflamasi di Jepang?

A

Aflibercept (Eylea) dan ranibizumab (Lucentis) hanya memiliki persetujuan asuransi untuk degenerasi makula terkait usia dan miopia makulopati. Untuk CNV inflamasi, bevacizumab (Avastin, off-label) kadang digunakan di fasilitas oftalmologi. Pilihan pengobatan harus didiskusikan secara menyeluruh dengan dokter yang merawat.

Fotokoagulasi laser untuk CNV ekstrafoveal

Pada CNV ekstrafoveal, dilakukan fotokoagulasi dengan laser termal. Fotokoagulasi menutup CNV secara langsung, namun area yang diiradiasi akan mengalami kerusakan retina permanen, sehingga jarak dari fovea harus dievaluasi secara hati-hati untuk menentukan indikasi.

Poin perhatian dalam pengobatan

• Uveitis infeksius (terutama tuberkulosis, toksoplasma) dapat memburuk jika terapi steroid atau imunosupresif diberikan tanpa terapi anti-infeksi yang tepat.
• Setelah I-CNV merespons obat anti-VEGF, uveitis sendiri masih memiliki perjalanan penyakit yang independen, sehingga CNV dan uveitis perlu dipantau secara terpisah.
• Kekambuhan uveitis mungkin atau mungkin tidak bertepatan dengan reaktivasi CNV.
• Penggunaan steroid sistemik harus diindividualisasi dengan mempertimbangkan apakah satu atau kedua mata terkena, usia, risiko katarak/tekanan intraokular tinggi, dan kondisi sistemik.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Patogenesis yang Detail

Patofisiologi I-CNV mirip dengan CNV pada AMD dan miopia patologis, namun ditandai dengan adanya faktor inflamasi¹⁾.

Inflamasi kronis, stres oksidatif, dan iskemia berperan, dan CNV terjadi sebagai perubahan reaktif atau proses penyembuhan luka terhadap kerusakan pada RPE-membran Bruch-lapisan kapiler koroid.

Mekanisme molekuler:

• Peningkatan ekspresi VEGF mendorong proliferasi neovaskular (umum pada CNV terkait AMD dan miopia)
• Komponen ekstravaskular CNV mengandung fibroblas dan leukosit yang mengekspresikan CXCR4
• Sel RPE memproduksi TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-10 dan berfungsi sebagai komponen inflamasi ¹⁾
• Ketidakseimbangan dengan faktor penghambat angiogenesis (angiostatin, endostatin, PEDF) menjadi pemicu ¹⁾

Pada uveitis, sitokin seperti TNF-α, IL-6, IL-1 disekresikan oleh sel inflamasi, merusak RPE, dan semakin meningkatkan ekspresi VEGF ³⁾. Interaksi antara sitokin dan VEGF ini mendorong pembentukan I-CNV.

Perbedaan antara I-CNV dan CNV terkait AMD: Studi imunohistokimia melaporkan bahwa pola pewarnaan CXCR4 pada anyaman pembuluh darah I-CNV berbeda dengan CNV terkait AMD, menunjukkan bahwa kapiler mungkin memiliki peran berbeda dalam pembentukan membran ⁹⁾.

Beberapa CNV “idiopatik” juga dapat muncul sebagai gejala awal uveitis posterior ¹⁾. Pembuluh darah baru sering tumbuh dari tepi fokus inflamasi (tepi bekas luka koroidoretinal atrofi pasca-inflamasi).

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan

Untuk Pasien: Harap Baca dengan Saksama

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Peningkatan Akurasi Diagnostik dengan OCTA:

OCTA memainkan peran penting dalam diagnosis dan pemantauan I-CNV. Keunggulan OCTA dibandingkan FA dan ICGA saja semakin terakumulasi, dan telah ditunjukkan bahwa OCTA sangat penting untuk mengidentifikasi jaringan neovaskular tipe 1 bahkan ketika hasil FA dan ICGA tidak meyakinkan⁸⁾. OCTA juga berguna sebagai indikator pemantauan CNV aktif, dan dapat mengevaluasi secara kuantitatif regresi neovaskular setelah pengobatan⁸⁾.

Signifikansi Klinis dari “Tanda Spons”:

Peningkatan ketebalan koroid di bawah I-CNV yang terdeteksi oleh OCT (“tanda spons” yang menurun setelah terapi) sedang menjadi perhatian sebagai indikator tambahan baru untuk pemantauan aktivitas I-CNV. Hal ini juga berpotensi diterapkan dalam diagnosis banding antara CNV inflamasi dan CNV miopia ¹⁾.

Hasil jangka panjang terapi anti-VEGF:

Data jangka menengah hingga panjang menunjukkan bahwa terapi anti-VEGF (1-5 suntikan) untuk uveitis posterior berbagai penyebab menghasilkan perbaikan sekitar 0,3 unit pada logMAR visual acuity ⁴⁾. Pada pasien PIC yang diterapi hanya dengan obat anti-VEGF, dilaporkan angka kekambuhan 50%, sehingga penanganan penyakit dasar sangat memengaruhi prognosis jangka panjang ⁷⁾.

Regimen Treat & Extend (T&E):

Penerapan rejimen T&E (metode perpanjangan interval pengobatan secara bertahap) yang telah mapan untuk AMD dan CNV miopia pada I-CNV sedang dipertimbangkan. Meskipun berpotensi mempertahankan penglihatan sambil mengurangi beban pengobatan, diperlukan akumulasi bukti yang spesifik untuk CNV inflamasi.

faricimab (penghambat ganda anti-VEGF-A/Ang-2):

Faricimab, yang menghambat VEGF-A dan angiopoietin-2 (Ang-2) secara bersamaan, telah disetujui untuk AMD dan edema makula diabetik, dan penerapannya pada CNV inflamasi masih dalam tahap penelitian. Karena Ang-2 terlibat dalam angiogenesis dan inflamasi, diharapkan memiliki efek spesifik pada I-CNV.

Standarisasi pendekatan multimodal:

Pendekatan multi-aspek yang mencakup FAF, OCTA, dan pencitraan fluoresensi inframerah dekat menjanjikan untuk diagnosis I-CNV, terutama FAF berguna untuk deteksi dan pemantauan I-CNV perifer ¹⁾.

Q Bagaimana prognosis penglihatan pada I-CNV?

A

Kontrol uveitis dasar dan pengobatan dini dengan anti-VEGF dapat mempertahankan atau memperbaiki penglihatan. Namun, pada PIC, dilaporkan tingkat kekambuhan 50% dengan terapi anti-VEGF saja, sehingga manajemen penyakit dasar memengaruhi prognosis jangka panjang ⁷⁾. Pemantauan OCT dan OCTA secara teratur berguna untuk deteksi dini kekambuhan.

8. Referensi

1. Karska-Basta I, Pociej-Marciak W, Zuber-Laskawiec K, et al. Diagnostic challenges in inflammatory choroidal neovascularization. Medicina. 2024;60(3):465.
2. Cheung CMG, Arnold JJ, Holz FG, et al. Myopic choroidal neovascularization: review, guidance, and consensus statement on management. Ophthalmology. 2017;124(11):1690-1711.
3. 日本眼科学会ぶどう膜炎診療ガイドライン作成委員会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
4. D’Souza Y, Balasubramaniam S, Nair U. Anti-VEGF treatment for inflammatory choroidal neovascularization: a comprehensive review. Surv Ophthalmol. 2023;68(3):435-461.
5. Baxter SL, Pistilli M, Pujari SS, et al. Risk of choroidal neovascularization among the uveitides. Am J Ophthalmol. 2013;156(3):468-477.e2.
6. Rouvas A, Petrou P, Douvali M, et al. Intravitreal ranibizumab for the treatment of inflammatory choroidal neovascularization. Retina. 2011;31(5):871-879.
7. Amer R, Lois N. Punctate inner choroidopathy. Surv Ophthalmol. 2011;56(1):36-53.
8. Astroz P, Miere A, Mrejen S, et al. Optical coherence tomography angiography to distinguish choroidal neovascularization from macular inflammatory lesions in multifocal choroiditis. Retina. 2018;38(2):299-309.
9. Neri P, Lettieri M, Fortuna C, et al. Inflammatory choroidal neovascularization. Middle East Afr J Ophthalmol. 2009;16(4):245-251.