Pseudoxanthoma Elasticum (PXE) adalah penyakit resesif autosomal yang disebabkan oleh mutasi pada gen ABCC6 yang terletak di kromosom 16p13.1. Juga dikenal sebagai sindrom Grönblad-Strandberg. Kalsifikasi ektopik dan fragmentasi serat elastis menyebabkan kerusakan multi-organ pada kulit, mata, dan sistem kardiovaskular, merupakan penyakit sistemik progresif.
Prevalensi diperkirakan 1/25.000 hingga 1/100.000 8). Di Jepang, penyakit ini ditetapkan sebagai penyakit langka spesifik (nomor penyakit langka 335) pada tahun 2015.
Protein ABCC6 adalah transporter yang bergantung pada ATP-ase yang diekspresikan terutama di hati dan ginjal. Defisiensi fungsi protein ini menyebabkan penurunan produksi pirofosfat anorganik (PPi) dalam darah. PPi adalah inhibitor kalsifikasi, dan kekurangannya menyebabkan deposisi ektopik Ca/Pi pada serat elastis. Produksi PPi yang lebih rendah dibandingkan individu sehat merupakan dasar patofisiologi PXE 8).
Karena pewarisan autosomal resesif, anak akan terkena jika kedua orang tua adalah karier yang memiliki mutasi pada gen ABCC6. Karena fenotip karier heterozigot tidak seragam 8), konseling genetik dipertimbangkan jika ada riwayat keluarga.
Gejala mata biasanya dimulai pada usia 20-30 tahun dan berkembang secara perlahan.
Pada fundus, ditemukan tanda-tanda khas sesuai stadium penyakit.
Tanda Awal
Perubahan seperti kulit jeruk: Perubahan pada tingkat RPE (epitel pigmen retina). Muncul tekstur tidak teratur seperti kulit jeruk di fundus.
Garis seperti pembuluh darah (AS): Garis merah gelap hingga kecoklatan yang memancar dari sekitar diskus optikus. Terjadi akibat kalsifikasi dan robekan membran Bruch.
Tanda Lanjut
Neovaskularisasi koroid (CNV): Pembuluh darah baru masuk melalui celah di membran Bruch. Terjadi pada 72-86% pasien3).
Lesi ekor komet: Pigmentasi subretina khas yang terkait dengan striae angioid. Dilaporkan pada kasus pria berusia 46 tahun1, 8).
Retinopati akut: Onset akut yang dipicu oleh trauma okular. Terjadi pada sekitar 5% dari seluruh pasien3).
Pada subtipe langka yang disebut fenotip inflamasi, telah dilaporkan kasus dengan fibrosis subretina progresif cepat3).
Terdapat juga subtipe kulit yang disebut PXE perforasi periumbilikal (PPXE), lebih sering pada wanita multipara obesitas berusia 85 tahun4).
Endapan kalsium pada membran Bruch (membran tipis yang memisahkan retina dan koroid di bawahnya) menyebabkan retakan, dan tampak sebagai bayangan linier menyerupai pembuluh darah di fundus. Ini adalah salah satu temuan fundus yang paling spesifik untuk PXE, dan meluas secara radial dari sekitar diskus optikus.
Penyebab PXE adalah mutasi bialelik pada gen ABCC6 (16p13.1). Ini adalah pewarisan resesif autosomal, dan kemungkinan pengaruh heterozigot dan gen modifier pada fenotipe juga sedang dipertimbangkan6,8).
Jangan memulai atau menghentikan obat yang berhubungan dengan risiko perdarahan seperti NSAID, kalsium dan vitamin D, atau obat osteoporosis yang dapat memengaruhi kalsifikasi tanpa konsultasi dokter. Perubahan mirip PXE akibat abaloparatide juga telah dilaporkan 5). Selalu konsultasikan dengan dokter Anda saat mengganti obat.
Diagnosis PXE dilakukan berdasarkan kombinasi temuan utama dan temuan tambahan.
| Penilaian | Kriteria |
|---|---|
| Diagnosis pasti | ≥2 temuan utama |
| Diagnosis tersangka | 1 temuan utama + ≥1 temuan tambahan |
Temuan Utama:
Temuan Sekunder:
Analisis gen ABCC6 mengidentifikasi mutasi 1, 3, 5). Selain mutasi umum (misalnya c.3490C>T), berbagai mutasi telah dilaporkan. Penting untuk diagnosis pasti, skrining keluarga, dan konseling genetik.
Pewarnaan Von Kossa atau Alizarin Red mengonfirmasi kalsifikasi serat elastis 8). Diagnosis banding meliputi degenerasi makula terkait usia (AMD), penyakit Paget, sindrom Marfan, dan sindrom Ehlers-Danlos (EDS).
Tidak ada terapi kuratif yang mapan untuk PXE, dan pengobatan berfokus pada terapi simtomatik untuk CNV.
Terapi anti-VEGF (pilihan pertama untuk CNV):
Injeksi intravitreal obat anti-VEGF adalah pilihan pertama untuk PXE dengan CNV.
Pengobatan fenotip inflamasi (CNV refrakter):
Jika respons terhadap terapi anti-VEGF buruk dengan fibrosis subretinal yang progresif cepat, pertimbangkan keterlibatan mekanisme inflamasi dan kolaborasi antara spesialis retina dan penyakit dalam3). Terapi imunosupresif bukanlah pengobatan standar dan harus dipertimbangkan secara hati-hati per kasus.
Penyakit kardiovaskular merupakan komplikasi penting yang menentukan prognosis hidup pada PXE.
| Komplikasi | Kebijakan manajemen |
|---|---|
| Penyakit jantung iskemik | Rekomendasi DOAC, hindari warfarin6) |
| Sindrom koroner akut | PCI tanpa stent (balon berlapis obat)7) |
| Penyakit arteri perifer | Kolaborasi dengan bedah vaskular |
| Sindrom kompresi arteri celiac (MALS) | Pertimbangkan intervensi bedah6) |
Pada kasus sindrom koroner akut (ACS) wanita berusia 72 tahun, oklusi total arteri sirkumfleks kiri dikonfirmasi dengan panduan OCT untuk erosi plak, dan PCI tanpa stent dilakukan dengan balon berlapis obat. Setelah satu minggu DAPT, dialihkan ke monoterapi prasugrel7).
ABCC6 bertanggung jawab atas transpor zat yang terlibat dalam produksi PPi menggunakan ATP sebagai substrat. Defisiensi fungsi ABCC6 menyebabkan penurunan PPi darah (inhibitor kalsifikasi)8).
Ca dan Pi mengendap sebagai hidroksiapatit (Ca10(PO4)6(OH)2) pada kolagen dan serat elastis, menyebabkan serat tersebut robek 8). Analisis komposisi mineral mengonfirmasi adanya campuran hidroksiapatit dan kalsium fosfat 8).
Mushtaq dkk. (2024) melaporkan bahwa produksi VEGF oleh RPE dipercepat oleh iskemia koroid melalui robekan membran Bruch, yang mengarah pada pembentukan CNV. Sekitar 59–87% pasien dengan angioid streaks disebabkan oleh PXE 2).
Kalsifikasi dan robekan membran Bruch → iskemia koroid → peningkatan produksi VEGF → pembentukan CNV, rantai ini merupakan mekanisme utama gangguan penglihatan.
Pecahnya lempeng elastis pada tunika media pembuluh darah telah dikonfirmasi pada otopsi 6) (tanda Mendelsohn). Kerusakan struktural lempeng elastis menyebabkan kelemahan dan kalsifikasi dinding pembuluh darah, yang mengarah pada lesi oklusif pada arteri koroner dan arteri perifer.
Dalam kasus Willett dkk. (2025), ditemukan gangguan kardiovaskular multi-organ seperti sindrom kompresi arteri celiac (MALS) dan disfungsi diastolik ventrikel kiri, dengan skor kulit menunjukkan perbedaan signifikan antara kelompok berat (5,7) dan kelompok kontrol (1,8)6).
Pada sindrom koroner akut, erosi plak merupakan mekanisme utama7). Ciri khas lesi kardiovaskular pada PXE adalah erosi lebih sering terjadi dibandingkan ruptur ateroma.
Terapi gen yang ditargetkan ke hati untuk gen ABCC6 sedang diteliti. Suplemen analog PPi (seperti etidronat) telah dilaporkan menghambat kalsifikasi pada model tikus, dan kombinasi dengan suplementasi magnesium juga sedang dipertimbangkan 8).
Gen modifikator seperti CSF1R dan NLRP1 semakin jelas memengaruhi keparahan gejala kardiovaskular 6). Hal ini menjadi kunci untuk menjelaskan fenotip PXE yang sangat bervariasi antar individu.
Laporan induksi PXE oleh abaloparatide (obat osteoporosis) 5) merupakan temuan baru yang menunjukkan bahwa jalur metabolisme PPi terkait langsung dengan onset dan eksaserbasi PXE. Pengembangan metode penilaian aktivitas PXE menggunakan T50 (biomarker kecenderungan kalsifikasi) juga sedang berlangsung.
Laporan kasus Oyeniran dkk. (2024) menunjukkan adanya subtipe PXE yang menunjukkan inflamasi progresif cepat selain CNV3). Temuan bahwa terapi imunosupresif (MMF + takrolimus) efektif pada fenotip inflamasi ini menunjukkan kemungkinan keterlibatan mekanisme inflamasi dalam patogenesis PXE.
