El Pseudoxantoma Elástico (PXE) es una enfermedad genética autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen ABCC6 ubicado en el cromosoma 16p13.1. También se conoce como síndrome de Grönblad-Strandberg. La calcificación ectópica y la fragmentación de las fibras elásticas provocan daño multiorgánico en la piel, los ojos y el sistema cardiovascular, siendo una enfermedad sistémica progresiva.
La prevalencia se estima entre 1/25,000 y 1/100,000 8). En Japón, fue designada como enfermedad intratable especificada (número de enfermedad intratable 335) en 2015.
La proteína ABCC6 es un transportador dependiente de ATPasa expresado principalmente en el hígado y los riñones. La deficiencia de esta proteína reduce la producción de pirofosfato inorgánico (PPi) en la sangre. El PPi es un inhibidor de la calcificación, y su deficiencia causa depósitos ectópicos de Ca/Pi en las fibras elásticas. La menor producción de PPi en comparación con individuos sanos es la base de la patología de PXE 8).
Debido a que es un trastorno autosómico recesivo, un hijo desarrolla la enfermedad solo cuando ambos padres son portadores de mutaciones en el gen ABCC6. Dado que el fenotipo de los portadores heterocigotos no es uniforme 8), se debe considerar la consejería genética si hay antecedentes familiares.
Los síntomas oculares generalmente comienzan entre los 20 y 30 años y progresan lentamente.
En el fondo de ojo se observan hallazgos característicos según la etapa de la enfermedad.
Hallazgos tempranos
Cambios en piel de naranja: Cambios a nivel del EPR (epitelio pigmentario de la retina). Aparece una textura irregular similar a la piel de naranja en el fondo de ojo.
Estrías angioides (EA): Estrías de color rojo oscuro a marrón que se irradian desde el disco óptico. Son causadas por calcificación y roturas de la membrana de Bruch.
Hallazgos avanzados
Neovascularización coroidea (NVC): Los vasos sanguíneos nuevos invaden a través de las roturas de la membrana de Bruch. Ocurre en el 72–86% de los pacientes3).
Lesión en cola de cometa: Pigmentación subretiniana característica asociada a estrías angioides. Reportada en un caso de un varón de 46 años1, 8).
Retinopatía aguda: Inicio agudo desencadenado por traumatismo ocular. Ocurre en aproximadamente el 5% de todos los pacientes3).
En un subtipo raro llamado fenotipo inflamatorio, se han reportado casos que presentan fibrosis subretiniana rápidamente progresiva3).
Los hallazgos cutáneos también incluyen un subtipo llamado PXE perforante periumbilical (Perforating PXE; PPPXE), más común en mujeres ancianas multíparas y obesas, como una mujer de 85 años4).
Las estrías angioides son hallazgos en los que se deposita calcio en la membrana de Bruch (la membrana delgada que separa la retina de la coroides subyacente) causando fisuras, que aparecen como sombras lineales similares a vasos sanguíneos en el fondo de ojo. Es uno de los hallazgos fundoscópicos más específicos de la PXE, extendiéndose radialmente desde el disco óptico.
La PXE es causada por mutaciones bialélicas en el gen ABCC6 (16p13.1). Es un trastorno autosómico recesivo, y también se ha considerado que los heterocigotos o los genes modificadores pueden influir en el fenotipo 6,8).
No inicie ni suspenda medicamentos que afecten el riesgo de sangrado, como los AINE, o aquellos que puedan influir en la calcificación, como calcio, vitamina D o tratamientos para la osteoporosis, sin consultar a su médico. También se han reportado cambios similares a PXE con abaloparatida 5). Siempre consulte a su médico antes de cambiar cualquier medicamento.
El PXE se diagnostica basándose en una combinación de hallazgos principales y secundarios.
| Juicio | Criterios |
|---|---|
| Diagnóstico definitivo | 2 o más hallazgos principales |
| Diagnóstico sospechoso | 1 hallazgo principal + 1 o más hallazgos secundarios |
Hallazgos principales:
Hallazgos secundarios:
El análisis genético de ABCC6 identifica mutaciones 1, 3, 5). Además de variantes comunes (p. ej., c.3490C>T), se han reportado diversas mutaciones. Es esencial para el diagnóstico definitivo, el cribado familiar y el asesoramiento genético.
La tinción de Von Kossa o rojo Alizarin confirma la calcificación de las fibras elásticas 8). Los diagnósticos diferenciales incluyen degeneración macular asociada a la edad (DMAE), enfermedad de Paget, síndrome de Marfan y síndrome de Ehlers-Danlos (SED).
No existe un tratamiento curativo establecido para la PXE; el tratamiento sintomático de la CNV es el pilar.
Terapia anti-VEGF (primera línea para CNV):
La inyección intravítrea de agentes anti-VEGF es el tratamiento de primera línea para la PXE complicada con CNV.
Tratamiento para el fenotipo inflamatorio (CNV refractaria):
Si la respuesta a la terapia anti-VEGF es pobre y hay fibrosis subrretiniana rápidamente progresiva, considere mecanismos inflamatorios y coordine entre el especialista en retina y medicina interna3). La terapia inmunosupresora no es un tratamiento estándar y debe considerarse cuidadosamente caso por caso.
La enfermedad cardiovascular es una complicación importante que determina el pronóstico de la PXE.
| Complicación | Estrategia de manejo |
|---|---|
| Cardiopatía isquémica | Se recomienda DOAC, evitar warfarina6) |
| Síndrome coronario agudo | ICP sin stent (balón recubierto de fármaco)7) |
| Enfermedad arterial periférica | Colaboración con cirugía vascular |
| Síndrome de compresión del tronco celíaco (MALS) | Considerar intervención quirúrgica6) |
En un caso de síndrome coronario agudo (SCA) en una mujer de 72 años, se realizó ICP sin stent con balón recubierto de fármaco guiada por OCT para la oclusión completa de la arteria circunfleja izquierda, confirmando erosión de placa. Se cambió a monoterapia con prasugrel después de una semana de DAPT7).
ABCC6 participa en el transporte de sustancias que producen PPi utilizando ATP como sustrato. La deficiencia de la función de ABCC6 conduce a una disminución del PPi sanguíneo (inhibidor de la calcificación)8).
El Ca y el Pi se depositan como hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2) sobre el colágeno y las fibras elásticas, provocando la rotura de las fibras 8). El análisis de la composición mineral ha confirmado una mezcla de hidroxiapatita y fosfato de calcio 8).
Mushtaq et al. (2024) informaron un mecanismo en el que la producción de VEGF por el EPR se ve favorecida por la isquemia coroidea a través de la rotura de la membrana de Bruch, lo que lleva a la formación de CNV. Se informa que el 59–87% de los pacientes con estrías angioides se atribuyen a PXE 2).
Calcificación y rotura de la membrana de Bruch → isquemia coroidea → aumento de la producción de VEGF → formación de CNV: esta cadena es el mecanismo principal de la discapacidad visual.
Se ha confirmado la fragmentación de las láminas elásticas en la túnica media de los vasos sanguíneos en autopsias 6) (signo de Mendelsohn). La alteración estructural de las láminas elásticas conduce al debilitamiento y calcificación de la pared vascular, resultando en lesiones oclusivas de las arterias coronarias y periféricas.
En el caso de Willett et al. (2025), se confirmaron trastornos cardiovasculares multiorgánicos como el síndrome de compresión del tronco celíaco (MALS) y la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, y las puntuaciones cutáneas mostraron una diferencia significativa entre el grupo grave (5.7) y el grupo de control (1.8)6).
En el síndrome coronario agudo, el mecanismo principal es la erosión de la placa7). Una característica de las lesiones cardiovasculares en la PXE es que la erosión es más común que la rotura ateromatosa.
Se está investigando la terapia génica dirigida al hígado para el gen ABCC6. Se ha informado que los suplementos de análogos de PPi (como el etidronato) inhiben la calcificación en modelos de ratón, y también se está considerando la combinación con suplementos de magnesio 8).
Se está aclarando que genes modificadores como CSF1R y NLRP1 influyen en la gravedad de los síntomas cardiovasculares 6). Se destacan como clave para explicar el fenotipo de PXE, que varía mucho entre individuos.
Los informes de inducción de PXE por abaloparatida (un fármaco para la osteoporosis) 5) proporcionan nuevos conocimientos de que la vía metabólica del PPi está directamente relacionada con el inicio y la exacerbación de la PXE. También avanza el desarrollo de un método de evaluación de la actividad de la PXE utilizando T50 (biomarcador de propensión a la calcificación).
Un informe de caso de Oyeniran et al. (2024) demostró la existencia de un subtipo de PXE que presenta inflamación rápidamente progresiva además de CNV 3). El hallazgo de que la terapia inmunosupresora (MMF + tacrolimus) fue efectiva para este fenotipo inflamatorio sugiere que los mecanismos inflamatorios pueden estar involucrados en la patogénesis de la PXE.
