Pseudoxanthoma elasticum (PXE) ist eine autosomal-rezessive Erbkrankheit, die durch Mutationen im ABCC6-Gen auf Chromosom 16p13.1 verursacht wird. Sie wird auch als Grönblad-Strandberg-Syndrom bezeichnet. Es handelt sich um eine fortschreitende systemische Erkrankung mit ektopischer Verkalkung und Fragmentierung elastischer Fasern, die zu Multiorganschäden an Haut, Augen und Herz-Kreislauf-System führt.
Die Prävalenz wird auf 1/25.000 bis 1/100.000 geschätzt8). In Japan wurde sie 2015 als seltene Krankheit (Krankheitsnummer 335) anerkannt.
Das ABCC6-Protein ist ein ATPase-abhängiger Transporter, der hauptsächlich in Leber und Niere exprimiert wird. Ein Funktionsverlust dieses Proteins führt zu einer verminderten Produktion von anorganischem Pyrophosphat (PPi) im Blut. PPi ist ein Hemmstoff der Verkalkung, und sein Mangel verursacht ektope Ca/Pi-Ablagerungen in elastischen Fasern. Ein im Vergleich zu Gesunden niedrigerer PPi-Spiegel ist die Grundlage der PXE-Pathologie8).
Aufgrund des autosomal-rezessiven Erbgangs erkrankt das Kind, wenn beide Elternteile Träger einer Mutation im ABCC6-Gen sind. Da der Phänotyp heterozygoter Träger nicht einheitlich ist 8), sollte bei positiver Familienanamnese eine genetische Beratung in Betracht gezogen werden.
Die Augensymptome beginnen in der Regel im Alter von 20 bis 30 Jahren und schreiten langsam voran.
Im Augenhintergrund zeigen sich je nach Stadium charakteristische Befunde.
Frühbefunde
Orangenhautveränderung : Veränderung auf Höhe des RPE (retinales Pigmentepithel). Am Augenhintergrund erscheint eine unregelmäßige Textur ähnlich einer Orangenhaut.
Angioid streaks (AS) : dunkelrote bis bräunliche Streifen, die strahlenförmig von der Papille ausgehen. Sie entstehen durch Verkalkung und Risse der Bruch-Membran.
Fortgeschrittene Befunde
Chorioidale Neovaskularisation (CNV) : Eindringen neuer Blutgefäße durch Risse in der Bruch-Membran. Tritt bei 72–86 % der Patienten auf3).
Kometenschweif-Läsion : charakteristische subretinale Pigmentierung in Verbindung mit angioiden Streifen. Berichtet bei einem 46-jährigen männlichen Patienten1, 8).
Akute Retinopathie : akuter Beginn nach Augentrauma. Tritt bei etwa 5 % aller Patienten auf3).
Bei einer seltenen Unterform, dem sogenannten inflammatorischen Phänotyp, wurden Fälle mit schnell fortschreitender subretinaler Fibrose berichtet3).
Es gibt auch eine Hautmanifestation namens periumbilikale perforierende PXE (PPXE), die häufiger bei 85-jährigen älteren multiparen, adipösen Frauen auftritt4).
Kalziumablagerungen in der Bruch-Membran (dünne Membran, die Netzhaut und darunterliegende Aderhaut trennt) verursachen Risse, die als gefäßähnliche lineare Schatten im Augenhintergrund erscheinen. Dies ist einer der spezifischsten Fundusbefunde bei PXE, der sich radial von der Papille ausbreitet.
Die Ursache von PXE sind biallelische Mutationen im ABCC6-Gen (16p13.1). Es handelt sich um einen autosomal-rezessiven Erbgang, und es wird auch diskutiert, ob Heterozygote oder modifizierende Gene den Phänotyp beeinflussen können6,8).
NSAR und andere Medikamente, die das Blutungsrisiko erhöhen, sowie Kalzium, Vitamin D und Osteoporose-Medikamente, die die Verkalkung beeinflussen können, sollten nicht ohne ärztlichen Rat begonnen oder abgesetzt werden. Auch durch Abaloparatid wurden PXE-ähnliche Veränderungen berichtet 5). Bei Medikamentenänderungen ist immer der behandelnde Arzt zu konsultieren.
Die Diagnose von PXE erfolgt anhand einer Kombination von Haupt- und Nebenkriterien.
| Beurteilung | Kriterien |
|---|---|
| Gesicherte Diagnose | ≥2 Hauptbefunde |
| Verdachtsdiagnose | 1 Hauptbefund + ≥1 Nebenbefund |
Hauptbefunde:
Nebenbefunde:
Die genetische Analyse von ABCC6 identifiziert Mutationen 1, 3, 5). Neben der häufigen Mutation (c.3490C>T) wurden verschiedene Mutationen berichtet. Sie ist unerlässlich für die definitive Diagnose, das familiäre Screening und die genetische Beratung.
Die Von-Kossa- oder Alizarinrot-Färbung bestätigt die Verkalkung der elastischen Fasern 8). Differenzialdiagnosen umfassen altersbedingte Makuladegeneration (AMD), Morbus Paget, Marfan-Syndrom und Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS).
Es gibt keine etablierte kurative Therapie für PXE; die Behandlung konzentriert sich auf die symptomatische Therapie der CNV.
Anti-VEGF-Therapie (Erstlinientherapie bei CNV) :
Bei PXE mit CNV ist die intravitreale Injektion von Anti-VEGF-Medikamenten die Erstlinientherapie.
Behandlung des entzündlichen Phänotyps (therapierefraktäre CNV) :
Bei schlechtem Ansprechen auf Anti-VEGF-Therapie und schnell fortschreitender subretinaler Fibrose sollte eine entzündliche Genese in Betracht gezogen werden, und eine Zusammenarbeit zwischen Netzhautspezialist und Internist ist erforderlich3). Eine immunsuppressive Therapie ist keine Standardbehandlung und sollte von Fall zu Fall sorgfältig geprüft werden.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind eine wichtige Komplikation, die die Lebensprognose der PXE bestimmt.
| Komplikationen | Managementstrategie |
|---|---|
| Ischämische Herzkrankheit | DOAC empfohlen, Warfarin vermeiden6) |
| Akutes Koronarsyndrom | Stentlose PCI (medikamentenbeschichteter Ballon)7) |
| Periphere arterielle Verschlusskrankheit | Zusammenarbeit mit der Gefäßchirurgie |
| Zöliakie-Kompressionssyndrom (MALS) | Chirurgischen Eingriff in Betracht ziehen 6) |
Bei einer 72-jährigen Frau mit akutem Koronarsyndrom (ACS) wurde bei vollständigem Verschluss des Ramus circumflexus nach OCT-gestützter Bestätigung einer Plaqueerosion eine stentlose PCI mit medikamentenbeschichtetem Ballon durchgeführt. Nach 1 Woche DAPT erfolgte die Umstellung auf Prasugrel-Monotherapie 7).
ABCC6 ist für den Transport von Substanzen verantwortlich, die an der PPi-Produktion unter Verwendung von ATP als Substrat beteiligt sind. Ein Funktionsverlust von ABCC6 führt zu einem verringerten PPi-Spiegel im Blut (Kalzifikationshemmer) 8).
Ca und Pi lagern sich als Hydroxylapatit (Ca10(PO4)6(OH)2) auf Kollagen und elastischen Fasern ab und führen zu Faserrupturen 8). Die Analyse der Mineralzusammensetzung bestätigte ein Gemisch aus Hydroxylapatit und Calciumphosphat 8).
Mushtaq et al. (2024) berichteten, dass die VEGF-Produktion durch das RPE durch choroidale Ischämie über Bruch-Membran-Risse gefördert wird, was zur CNV-Bildung führt. 59–87 % der Patienten mit angioiden Streifen sollen auf PXE zurückzuführen sein 2).
Verkalkung und Ruptur der Bruch-Membran → Aderhautischämie → erhöhte VEGF-Produktion → CNV-Bildung, diese Kaskade ist der Hauptmechanismus der Sehbehinderung.
Bei der Autopsie wurden Risse der elastischen Lamellen der Media bestätigt6) (Mendelsohn-Zeichen). Die strukturelle Zerstörung der elastischen Lamellen führt zu einer Schwächung und Verkalkung der Gefäßwand, was zu obstruktiven Läsionen der Koronar- und peripheren Arterien führt.
Im Fall von Willett et al. (2025) wurden Multiorgan-Kardiovaskuläre Störungen wie das Zöliakie-Arterien-Kompressionssyndrom (MALS) und die linksventrikuläre diastolische Dysfunktion bestätigt, und der Hautscore zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen der schweren Gruppe (5,7) und der Kontrollgruppe (1,8)6).
Beim akuten Koronarsyndrom ist die Plaqueerosion der Hauptmechanismus7). Die Tatsache, dass Erosionen häufiger sind als Atheromrupturen, gilt als charakteristisch für kardiovaskuläre Läsionen bei PXE.
Die lebergerichtete Gentherapie des ABCC6-Gens wird erforscht. Nahrungsergänzungsmittel mit PPi-Analoga (wie Etidronat) haben in Mausmodellen eine Hemmung der Verkalkung gezeigt, und eine Kombination mit Magnesiumsupplementierung wird ebenfalls in Betracht gezogen 8).
Modifizierende Gene wie CSF1R und NLRP1 beeinflussen offenbar den Schweregrad kardiovaskulärer Symptome 6). Sie gelten als Schlüssel zur Erklärung des stark variablen Phänotyps der PXE.
Berichte über eine PXE-Induktion durch Abaloparatid (Osteoporose-Medikament) 5) sind ein neuer Hinweis darauf, dass der PPi-Stoffwechselweg direkt mit der Entstehung und Verschlechterung der PXE verbunden ist. Die Entwicklung einer Methode zur Bewertung der PXE-Aktivität mittels T50 (Biomarker für Verkalkungstendenz) schreitet ebenfalls voran.
Der Fallbericht von Oyeniran et al. (2024) zeigte die Existenz eines PXE-Subtyps, der zusätzlich zur CNV eine schnell fortschreitende Entzündung aufweist3). Die Erkenntnis, dass eine immunsuppressive Therapie (MMF + Tacrolimus) bei diesem entzündlichen Phänotyp wirksam war, deutet darauf hin, dass entzündliche Mechanismen an der Pathologie der PXE beteiligt sein könnten.
