شبهزانتوم الاستیکوم (Pseudoxanthoma Elasticum; PXE) یک بیماری اتوزومال مغلوب است که در اثر جهش در ژن ABCC6 واقع در کروموزوم 16p13.1 ایجاد میشود. این بیماری سندرم گرونبلاد-استراندبرگ نیز نامیده میشود. کلسیفیکاسیون نابجا و پارگی الیاف الاستیک منجر به آسیب چندعضوی در پوست، چشم و سیستم قلبی-عروقی میشود و یک بیماری سیستمیک پیشرونده است.
شیوع این بیماری 1/25000 تا 1/100000 تخمین زده میشود8). در ژاپن، این بیماری در سال 2015 به عنوان یک بیماری نادر تعیین شده (شماره بیماری نادر 335).
پروتئین ABCC6 یک انتقالدهنده وابسته به ATP است که عمدتاً در کبد و کلیه بیان میشود. کمبود عملکرد این پروتئین منجر به کاهش تولید پیروفسفات معدنی (PPi) در خون میشود. PPi یک مهارکننده کلسیفیکاسیون است و کمبود آن باعث رسوب نابجای کلسیم/فسفر در الیاف الاستیک میشود. سطح پایین تولید PPi نسبت به افراد سالم، اساس پاتوفیزیولوژی PXE است8).
به دلیل وراثت اتوزومال مغلوب، در صورتی که هر دو والد ناقل جهش در ژن ABCC6 باشند، کودک مبتلا میشود. فنوتیپ ناقلان هتروزیگوت یکسان نیست 8)، بنابراین در صورت وجود سابقه خانوادگی، مشاوره ژنتیک در نظر گرفته میشود.
علائم چشمی معمولاً از دهه ۲۰ تا ۳۰ سالگی شروع شده و به تدریج پیشرفت میکنند.
در فوندوس چشم، یافتههای مشخصی متناسب با مرحله بیماری مشاهده میشود.
یافتههای اولیه
تغییرات پوست پرتقالی: تغییرات در سطح RPE (لایه اپیتلیوم رنگدانه شبکیه). بافتی نامنظم شبیه پوست پرتقال در فوندوس ظاهر میشود.
خطوط آنژیوئید (AS): خطوط قرمز تیره تا قهوهای که از اطراف دیسک بینایی به صورت شعاعی گسترش مییابند. ناشی از کلسیفیکاسیون و پارگی غشای بروخ.
یافتههای مرحله پیشرفته
نئوواسکولاریزاسیون مشیمیه (CNV): رگهای جدید از شکافهای غشای بروخ نفوذ میکنند. در 72 تا 86 درصد بیماران رخ میدهد3).
ضایعه دنبالهدار (Comet tail lesion): رسوب زیرشبکیهای رنگدانه مشخص همراه با خطوط آنژیوئید. در یک مورد مرد ۴۶ ساله گزارش شده است1, 8).
رتینوپاتی حاد: شروع حاد به دنبال ترومای چشمی. در حدود ۵٪ از کل بیماران رخ میدهد3).
در یک زیرگروه نادر که به عنوان فنوتیپ التهابی شناخته میشود، مواردی از فیبروز زیرشبکیه با پیشرفت سریع گزارش شده است3).
یک زیرگروه پوستی به نام PXE سوراخشونده دور نافی (Perforating PXE; PPPXE) نیز وجود دارد که در زنان مسن ۸۵ ساله با سابقه چندین زایمان و چاقی شایعتر است4).
این یافته به رسوب کلسیم در غشای بروخ (غشای نازکی که شبکیه را از مشیمیه زیرین جدا میکند) و ایجاد ترکهایی گفته میشود که در ته چشم به صورت سایههای خطی شبیه رگ دیده میشود. این یکی از اختصاصیترین یافتههای چشمی در PXE است که از اطراف دیسک بینایی به صورت شعاعی گسترش مییابد.
علت PXE جهش در هر دو آلل ژن ABCC6 (16p13.1) است. این بیماری به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسد و احتمال تأثیر هتروزیگوتها و ژنهای اصلاحکننده بر فنوتیپ نیز بررسی شده است6,8).
داروهایی مانند NSAIDs که خطر خونریزی را افزایش میدهند، و داروهایی مانند کلسیم، ویتامین D و داروهای پوکی استخوان که ممکن است بر کلسیفیکاسیون تأثیر بگذارند، نباید بدون مشورت با پزشک شروع یا قطع شوند. تغییرات شبه PXE ناشی از آبالوپاراتید نیز گزارش شده است 5). در صورت تغییر دارو، حتماً با پزشک معالج مشورت کنید.
تشخیص PXE بر اساس ترکیبی از یافتههای اصلی و فرعی انجام میشود.
| تشخیص | معیار |
|---|---|
| تشخیص قطعی | دو یا بیشتر از یافتههای اصلی |
| تشخیص مشکوک | 1 یافته اصلی + حداقل 1 یافته فرعی |
یافتههای اصلی:
یافتههای جانبی:
تجزیه و تحلیل ژن ABCC6 جهشها را شناسایی میکند 1, 3, 5). علاوه بر جهشهای رایج (مانند c.3490C>T)، جهشهای متنوعی گزارش شده است. این آزمایش برای تشخیص قطعی، غربالگری خانوادگی و مشاوره ژنتیکی ضروری است.
رنگآمیزی Von Kossa یا Alizarin Red برای تأیید کلسیفیکاسیون الیاف الاستیک استفاده میشود 8). تشخیصهای افتراقی شامل دژنراسیون ماکولای وابسته به سن (AMD)، بیماری پاژه، سندرم مارفان و سندرم اهلرز-دنلوس (EDS) است.
برای PXE درمان قطعی اثباتشدهای وجود ندارد و درمان علامتی CNV محور اصلی است.
درمان ضد VEGF (خط اول CNV):
برای PXE همراه با CNV، تزریق داخل زجاجیهای داروهای ضد VEGF اولین انتخاب است.
درمان برای فنوتیپ التهابی (CNV مقاوم به درمان):
در مواردی که پاسخ به درمان ضد VEGF ضعیف است و فیبروز زیر شبکیه با پیشرفت سریع همراه است، با توجه به احتمال دخالت مکانیسم التهابی، متخصص شبکیه و پزشک داخلی همکاری میکنند3). درمان سرکوبکننده ایمنی درمان استاندارد نیست و باید برای هر مورد به دقت بررسی شود.
بیماری قلبی-عروقی یک عارضه مهم است که پیشآگهی حیاتی PXE را تعیین میکند.
| عارضه | رویکرد مدیریت |
|---|---|
| بیماری ایسکمیک قلبی | توصیه به DOAC و اجتناب از وارفارین6) |
| سندرم حاد کرونری | PCI بدون استنت (بالون پوشیده از دارو) 7) |
| بیماری شریان محیطی | همکاری با جراحی عروق |
| سندرم فشردگی شریان سلیاک (MALS) | مداخله جراحی در نظر گرفته شود6) |
در یک مورد سندرم حاد کرونری (ACS) در زن 72 ساله، با انسداد کامل شریان سیرکومفلکس چپ، تحت هدایت OCT فرسایش پلاک تأیید شد و PCI بدون استنت با بالون پوشیده از دارو انجام گردید. پس از یک هفته DAPT، به درمان تکی با پراسوگرل تغییر یافت7).
ABCC6 مسئول انتقال مواد مرتبط با تولید PPi با استفاده از ATP به عنوان سوبسترا است. کمبود عملکرد ABCC6 منجر به کاهش PPi خون (عامل مهار کلسیفیکاسیون) میشود8).
کلسیم و فسفر به صورت هیدروکسیآپاتیت (Ca10(PO4)6(OH)2) روی کلاژن و الیاف الاستیک رسوب کرده و باعث پارگی الیاف میشوند8). تجزیه و تحلیل ترکیب معدنی مخلوطی از هیدروکسیآپاتیت و فسفات کلسیم را نشان داده است8).
Mushtaq و همکاران (2024) مکانیسمی را گزارش کردند که در آن تولید VEGF توسط RPE از طریق ایسکمی مشیمیه از طریق شکاف غشای بروخ تسهیل میشود و منجر به تشکیل CNV میگردد. 59 تا 87 درصد از بیماران دارای رگههای آنژیوئید ناشی از PXE هستند 2).
زنجیره کلسیفیکاسیون و پارگی غشای بروخ → ایسکمی مشیمیه → افزایش تولید VEGF → تشکیل CNV، مکانیسم اصلی اختلال بینایی است.
پارگی لایه الاستیک داخلی رگها در کالبدشکافی تأیید شده است 6) (یافته مندلسون). تخریب ساختاری لایه الاستیک منجر به ضعف و کلسیفیکاسیون دیواره عروق و در نهایت ضایعات انسدادی عروق کرونر و محیطی میشود.
در مورد Willett و همکاران (2025)، اختلالات قلبی-عروقی چندعضوی از جمله سندرم فشردگی شریان سلیاک (MALS) و اختلال عملکرد دیاستولیک بطن چپ تأیید شد و نمره پوستی در گروه شدید (5.7) در مقایسه با گروه کنترل (1.8) تفاوت معنیداری نشان داد6).
در سندرم حاد کرونری، فرسایش پلاک (erosion) مکانیسم اصلی است7). ویژگی ضایعات قلبی-عروقی در PXE این است که فرسایش بیشتر از پارگی آتروم (rupture) رخ میدهد.
ژن درمانی کبدی برای ژن ABCC6 در حال بررسی است. گزارش شده است که مکملهای آنالوگ PPi (مانند اتیدرونات) در مدلهای موشی از کلسیفیکاسیون جلوگیری میکنند و ترکیب آن با مکمل منیزیم نیز در حال بررسی است8).
مشخص شده است که ژنهای تعدیلکننده مانند CSF1R و NLRP1 بر شدت علائم قلبی-عروقی تأثیر میگذارند6). این موضوع به عنوان کلیدی برای توضیح فنوتیپ متغیر PXE که تفاوتهای فردی زیادی دارد، مورد توجه قرار گرفته است.
گزارشهای القای PXE توسط آوالوپاراتید (داروی پوکی استخوان) 5) نشاندهنده ارتباط مستقیم مسیر متابولیک PPi با شروع و تشدید PXE است. همچنین توسعه روش ارزیابی فعالیت PXE با استفاده از T50 (بیومارکر تمایل به کلسیفیکاسیون) در حال پیشرفت است.
گزارش موردی Oyeniran و همکاران (2024) وجود زیرگروهی از PXE را نشان داد که علاوه بر CNV، التهاب سریعاً پیشرونده نیز دارد3). یافته مبنی بر مؤثر بودن درمان سرکوبکننده ایمنی (MMF + تاکرولیموس) برای این فنوتیپ التهابی، احتمال دخالت مکانیسمهای التهابی در پاتولوژی PXE را مطرح میکند.
