Хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) — это заболевание, при котором новые кровеносные сосуды, происходящие из хориоидеи, развиваются преимущественно в макуле. Новые сосуды растут под пигментным эпителием сетчатки (ПЭС) (1 тип/классический) или над ПЭС (2 тип/оккультный). При хориоидите или идиопатических случаях воспаление играет важную роль, и ХНВ рассматривается как реактивное изменение на повреждение комплекса ПЭС-мембрана Бруха-хориокапилляры или как процесс заживления ран.
Воспалительная хориоидальная неоваскуляризация (ВХНВ) является тяжелым осложнением заднего увеита, вызванного воспалением сосудистой оболочки и сетчатки. Она может возникать как при инфекционных, так и при неинфекционных увеитах1). ВХНВ считается третьей по частоте причиной ХНВ после ВМД и патологической миопии1).
У пациентов с задним увеитом ХНВ возникает в 2,7% случаев, при панувеите — в 0,8%, что чаще, чем при переднем и промежуточном увеите (0,1%)1). При идиопатическом увеите ХНВ развивается как осложнение в 13–20% случаев3). Большинство I-ХНВ проявляются как ХНВ 2-го типа (классическая), прорывая мембрану Бруха и формируясь под РПЭ (1-й тип) или над РПЭ (2-й тип)1).
Заболевания, вызывающие частую воспалительную хориоидальную неоваскуляризацию (ВХН)
Пунктатная внутренняя хориоидопатия (PIC) : 17–40 %
Мультифокальный хориоидит (MFC) : 32–50 %
Серпигинозный хориоидит : 10–25 %
Болезнь Харада (VKH) : 9–15 %
Гистоплазмозный синдром глаза : 5–17,4 %
Бёрдшот хориоретинит : 5%
I-CNV при инфекционных заболеваниях
Токсоплазмозный хориоретинит : 0,3–19%
Глазной гистоплазмоз : 5–17,4%
Глазной туберкулез : редкие случаи
Кандидозный хориоретинит : редко (распространенность неизвестна)
Краснушная ретинопатия : редкие случаи
Токсокароз : редкие случаи
Типичными начальными симптомами И-ХНВ являются резкое ухудшение остроты зрения и появление метаморфопсий1).
Активные очаги вне фовеа могут протекать бессимптомно и быть пропущены из-за воспалительных очагов, рубцов, пигментации или скопления интра-/субретинальной жидкости1).
При офтальмоскопии выявляются желтовато-белые субретинальные очаги вокруг макулы.
Даже после угасания ХНВ формируются атрофические очаги пигментного эпителия сетчатки и хориокапилляров. При ХНВ над пигментным эпителием сетчатки под сетчаткой образуется фиброзная ткань, что может привести к стойкому снижению зрения, центральной скотоме и метаморфопсии.
Патофизиология: 2 механизма1)
При активации воспалительные клетки выделяют цитотоксические ферменты, разрушающие мембрану Бруха. Высвобождаемые проангиогенные цитокины (IL-6, IL-8, TNF-α) стимулируют экспрессию VEGF и способствуют пролиферации CNV 2). При увеите цитокины, такие как TNF-α, IL-6 и IL-1, повреждают RPE, дополнительно усиливая экспрессию VEGF и способствуя формированию I-CNV 3).
Согласно клиническим рекомендациям по увеиту (2019), при задних увеитах, таких как PIC, мультифокальный хориоидит, саркоидоз, болезнь Харада и серпигинозный хориоидит, необходимо обращать внимание на осложнение в виде CNV, и рекомендуется комбинация контроля воспаления и анти-VEGF терапии 3).
Факторы риска5) :
| Фактор риска | Описание |
|---|---|
| Наличие эпиретинальной неоваскуляризации | Риск развития I-CNV увеличивается в 3 раза и более |
| Активное воспаление | Значительно более высокий риск CNV по сравнению с неактивной фазой |
| Воспаление передней камеры степень 2+ | Значимая связь с I-CNV |
| Наличие CNV в анамнезе на контралатеральном глазу | Риск развития CNV в несколько раз выше |
| Односторонний увеит | Более высокий риск ХНВ по сравнению с двусторонним увеитом |
Диагностика И-ХНВ затруднена, рекомендуется мультимодальная визуализация 1).
Флюоресцентная ангиография (ФА) : Большинство I-CNV визуализируются как классические (2-го типа) ХНВ. Поражения ХНВ демонстрируют раннюю изофлюоресценцию/гиперфлюоресценцию + позднюю утечку флюоресцеина. Однако активные воспалительные поражения также дают сходные результаты ФА, поэтому диагностика только с помощью ФА ограничена 1). Характерны ранняя четко ограниченная гиперфлюоресценция (классический тип) или поздняя диффузная утечка пигмента (оккультный тип).
Индоцианиновая зеленая ангиография (ИЦЗА) : Позволяет более детально оценить сосудистую структуру хориоидеи, чем ФА. I-CNV демонстрируют раннюю гиперфлюоресценцию, что позволяет дифференцировать их от активных воспалительных очагов (ранняя гипофлюоресценция) 1). ИЦЗА незаменима для дифференциации ХНВ под пигментным эпителием сетчатки и полезна при мультифокальном хориоидите для оценки зоны неперфузии хориокапилляров и риска развития ХНВ 1).
Оптическая когерентная томография (ОКТ) : Позволяет неинвазивно и быстро исследовать поперечное сечение макулярной области, оценить пространственное соотношение ХНВ и фовеа, расположение ХНВ над или под ПЭС, а также сопутствующее состояние отслойки сетчатки, отслойки ПЭС и кистозного макулярного отека.
ОКТ-ангиография (OCTA) : позволяет неинвазивно визуализировать сосудистую структуру ХНВ. Она обладает более высокой точностью, чем ФАГ, для дифференциации ХНВ и воспалительных поражений и особенно полезна для выявления сосудистых сетей неоваскуляризации 1-го типа8).
Аутофлуоресценция глазного дна (ФАФ) : при активной ВХНВ наблюдается нормальная или повышенная аутофлуоресценция. Участки пониженной аутофлуоресценции коррелируют с потерей фоторецепторов и ПЭС и полезны для выявления периферической ВХНВ1).
ОКТ очень полезна для оценки ВХНВ, но постановка окончательного диагноза только на ее основе часто затруднительна. Характерные ОКТ-признаки ВХНВ, такие как «симптом вил», имеют вспомогательное значение, но для точной диагностики и дифференциации с воспалительными поражениями необходима мультимодальная визуализация с использованием ФАГ, ИКЗАГ, ОКТА и ФАФ1).
Быстрое лечение ВХНВ необходимо для предотвращения необратимой потери зрения. Лечение требует комбинации двух подходов.
Сначала исключите инфекционные заболевания (токсоплазмоз, туберкулез, бартонеллез, вызванный Bartonella henselae, и др.) и проведите соответствующую противоинфекционную терапию. Лечение основного увеита после исключения:
Независимо от основного заболевания, при фовеолярной ХНВ проводится интравитреальное введение ингибитора VEGF. Поскольку VEGF тесно связан с развитием ХНВ, препараты, ингибирующие его, полезны для регресса ХНВ и предотвращения кровоизлияний и экссудации.
| Препарат | Описание | Применение при воспалительной ХНВ |
|---|---|---|
| Афлиберцепт (Эйлеа) | Ингибирование VEGF-A/VEGF-B/PlGF | Не покрывается страховкой (покрывается при ВМД и миопической макулопатии) |
| Ранибизумаб (Луцентис) | Фрагмент моноклонального антитела против VEGF-A | Не покрывается страховкой (AMD и миопическая макулопатия покрываются) |
| Бевацизумаб (Авастин) | Полноразмерное моноклональное антитело против VEGF-A | Не покрывается страховкой (офф-лейбл), используется при воспалительной CNV |
Афлиберцепт и ранибизумаб покрываются страховкой только при возрастной макулярной дегенерации и миопической макулопатии. При воспалительной ХНВ бевацизумаб (1,25 мг/0,05 мл интравитреально) применяется офф-лейбл 3).
Комбинация противовоспалительной терапии и анти-VEGF препаратов привела к улучшению у 80% пациентов и стабилизации у 15%4). При монотерапии анти-VEGF у пациентов с PIC сообщалось о 50% частоте рецидивов, что указывает на необходимость системного лечения основного увеита7).
Сравнение индукционной фазы (ежемесячные инъекции в течение 3 месяцев) и лечения по необходимости (PRN) показывает, что индукционная фаза не приводит к лучшим результатам 1). Рандомизированные контролируемые исследования подтвердили, что анти-VEGF препарат (ранибизумаб 0,5 мг интравитреально) эффективен для улучшения зрения и регресса неоваскуляризации при И-ХНВ 6).
Афлиберцепт (Эйлеа) и ранибизумаб (Луцентис) покрываются страховкой только при возрастной макулярной дегенерации и миопической макулопатии. При воспалительной ХНВ может использоваться бевацизумаб (Авастин, не по показаниям) в офтальмологических клиниках. Выбор лечения должен быть сделан после тщательного обсуждения с лечащим врачом.
При экстрафовеальной ХНВ проводится фотокоагуляция тепловым лазером. Фотокоагуляция напрямую закрывает ХНВ, но облучаемая область вызывает необратимое повреждение сетчатки, поэтому необходимо тщательно оценить расстояние до фовеа для определения показаний.
Патофизиология I-CNV сходна с CNV при ВМД и патологической миопии, но отличается добавлением воспалительных факторов1).
Хроническое воспаление, окислительный стресс и ишемия участвуют в процессе, и CNV возникает как реактивное изменение или процесс заживления ран в ответ на повреждение мембраны РПЭ-Бруха-хориокапилляров.
Молекулярные механизмы:
При увеите цитокины, такие как TNF-α, IL-6 и IL-1, выделяются воспалительными клетками, повреждают RPE и дополнительно усиливают экспрессию VEGF3). Взаимодействие этих цитокинов с VEGF способствует формированию I-CNV.
Различие между I-CNV и CNV, связанной с ВМД: Иммуногистохимические исследования показали, что паттерн окрашивания CXCR4 сосудистой сети I-CNV отличается от такового при CNV, связанной с ВМД, что предполагает возможную различную роль капилляров в формировании мембраны9).
Некоторые «идиопатические» CNV могут появляться как предшествующий симптом заднего увеита1). Новые сосуды часто растут от края очага воспаления (края поствоспалительного атрофического хориоретинального рубца).
Повышение точности диагностики с помощью ОКТА :
ОКТА играет важную роль в диагностике и наблюдении I-CNV. Преимущества ОКТА по сравнению с отдельными ФА и ИКЗА накапливаются, и было показано, что она незаменима для идентификации сети неоваскуляризации 1-го типа, даже когда результаты ФА и ИКЗА неопределенны8). ОКТА также полезна в качестве индикатора мониторинга активной ХНВ, позволяя количественно оценить регресс неоваскуляризации после лечения8).
Клиническое значение «симптома губки» :
Увеличение толщины хориоидеи под I-CNV, наблюдаемое на ОКТ («симптом губки», который уменьшается после лечения), привлекает внимание как новый вспомогательный показатель для мониторинга активности I-CNV. Он также может быть применен для дифференциальной диагностики между воспалительной ХНВ и миопической ХНВ1).
Долгосрочные результаты анти-VEGF терапии :
Накоплены средне- и долгосрочные данные, показывающие, что после анти-VEGF терапии (1–5 инъекций) при заднем увеите различной этиологии наблюдается улучшение остроты зрения по logMAR примерно на 0,3 единицы4). У пациентов с PIC, получавших только анти-VEGF препараты, сообщается о 50% частоте рецидивов, и контроль основного заболевания определяет долгосрочный прогноз7).
Режим Treat & Extend (T&E) :
Рассматривается применение режима T&E (постепенное увеличение интервала между лечениями), установленного для ВМД и миопической ХНВ, к воспалительной ХНВ. Он может снизить нагрузку лечения, сохраняя зрение, однако требуется накопление доказательств, специфичных для воспалительной ХНВ.
Фарицимаб (двойной ингибитор анти-VEGF-A/Ang-2) :
Фарицимаб, одновременно ингибирующий VEGF-A и ангиопоэтин-2 (Ang-2), одобрен для ВМД и диабетического макулярного отека, а его применение при воспалительной ХНВ находится на стадии исследований. Поскольку Ang-2 участвует как в ангиогенезе, так и в воспалении, ожидается специфический эффект на воспалительную ХНВ.
Стандартизация мультимодального подхода:
Для диагностики I-CNV перспективен мультимодальный подход, включающий FAF, OCTA и визуализацию ближней инфракрасной аутофлуоресценции, причем FAF особенно полезна для выявления и мониторинга периферической I-CNV 1).
Контроль основного увеита и раннее лечение анти-VEGF препаратами позволяют сохранить или улучшить зрение. Однако при PIC сообщается о 50% частоте рецидивов при монотерапии анти-VEGF, и ведение основного заболевания определяет долгосрочный прогноз 7). Регулярный мониторинг с помощью ОКТ и ОКТА полезен для раннего выявления рецидивов.
