La neovascolarizzazione coroidale (CNV) è una malattia in cui nuovi vasi sanguigni derivanti dalla coroide si sviluppano preferenzialmente nella macula. I nuovi vasi crescono sotto l’epitelio pigmentato retinico (RPE) (tipo 1/classico) o sopra l’RPE (tipo 2/occulto). Nei casi di coroidite o idiopatici, l’infiammazione gioca un ruolo importante e la CNV è considerata una reazione a un danno della membrana di Bruch-RPE-coriocapillare o un processo di guarigione delle ferite.
La neovascularizzazione coroidale infiammatoria (I-CNV) è una grave complicanza dell’uveite posteriore causata dall’infiammazione della coroide e della retina. Può verificarsi sia nell’uveite infettiva che in quella non infettiva1). L’I-CNV è considerata la terza causa di CNV dopo la AMD e la miopia patologica1).
Nei pazienti con uveite posteriore, la CNV si verifica nel 2,7% dei casi, in quelli con panuveite nello 0,8%, con una frequenza maggiore rispetto all’uveite anteriore e intermedia (0,1%)1). Nell’uveite idiopatica, la CNV si sviluppa come complicanza nel 13-20% dei casi3). La maggior parte delle I-CNV si presenta come CNV di tipo 2 (classica), perforando la membrana di Bruch e formandosi sotto l’EPR (tipo 1) o sopra l’EPR (tipo 2)1).
Malattie che causano frequente neovascolarizzazione coroidale infiammatoria (I-CNV)
Coroidopatia interna punteggiata (PIC) : 17-40%
Coroidite multifocale (MFC) : 32-50%
Coroidite serpiginosa : 10-25%
Malattia di Harada (VKH) : 9–15%
Sindrome da istoplasmosi oculare : 5–17,4 %
Coroidite a pallini : 5%
I-CNV nelle malattie infettive
Corioritinite da toxoplasma : 0,3–19%
Istoplasmosi oculare : 5–17,4%
Tubercolosi oculare : rari casi clinici
Corioritinite da Candida : rara (prevalenza sconosciuta)
Retinopatia da rosolia : rari casi clinici
Toxocariasi : rari casi clinici
I sintomi iniziali tipici della I-CNV sono un improvviso peggioramento dell’acuità visiva e la comparsa di metamorfopsia1).
Le lesioni attive al di fuori della fovea possono essere asintomatiche e passare inosservate a causa di lesioni infiammatorie, cicatrici, pigmentazione o accumulo di liquido intra-/sottoretinico1).
L’esame del fondo oculare mostra lesioni sottoretiniche giallo-biancastre intorno alla macula.
Anche dopo la regressione della CNV, si formano lesioni atrofiche dell’epitelio pigmentato retinico e della coriocapillare. Nella CNV sopra l’epitelio pigmentato retinico, si forma tessuto fibroso sottoretinico, che può causare una riduzione permanente dell’acuità visiva, scotoma centrale e metamorfopsia.
Fisiopatologia: 2 meccanismi1)
Quando le cellule infiammatorie vengono attivate, secernono enzimi citotossici che degradano la membrana di Bruch. Le citochine pro-angiogeniche rilasciate (IL-6, IL-8, TNF-α) promuovono l’espressione di VEGF e stimolano la proliferazione di CNV 2). Nell’uveite, citochine come TNF-α, IL-6 e IL-1 danneggiano l’RPE, amplificando ulteriormente l’espressione di VEGF e favorendo la formazione di I-CNV 3).
Secondo le linee guida per la diagnosi e il trattamento dell’uveite (2019), nelle uveiti posteriori come PIC, coroidite multifocale, sarcoidosi, malattia di Harada e coroidite serpiginosa, è necessario prestare attenzione alla complicanza della CNV, e si raccomanda una combinazione di controllo dell’infiammazione e terapia anti-VEGF 3).
Fattori di rischio5) :
| Fattore di rischio | Descrizione |
|---|---|
| Presenza di neovascolarizzazione epiretinica | Rischio di sviluppare I-CNV aumentato di 3 volte o più |
| Infiammazione attiva | Rischio di CNV significativamente più alto rispetto alla fase inattiva |
| Infiammazione della camera anteriore grado 2+ | Associazione significativa con I-CNV |
| Anamnesi di CNV nell’occhio controlaterale | Rischio di sviluppare CNV di diverse volte superiore |
| Uveite unilaterale | Rischio di CNV più elevato rispetto all’uveite bilaterale |
La diagnosi di I-CNV è difficile e si raccomanda l’imaging multimodale 1).
Angiografia con fluoresceina (FA) : La maggior parte delle I-CNV vengono visualizzate come CNV di tipo classico (tipo 2). Le lesioni CNV mostrano una precoce isofluorescenza/iperfluorescenza + una tardiva perdita di fluoresceina. Tuttavia, anche le lesioni infiammatorie attive presentano reperti FA simili, quindi la diagnosi con la sola FA è limitata 1). Sono caratteristiche una precoce iperfluorescenza ben delimitata (tipo classico) o una tardiva perdita diffusa di pigmento (tipo occulto).
Angiografia con verde indocianina (ICGA) : Consente una valutazione più dettagliata della struttura vascolare coroidale rispetto alla FA. Le I-CNV mostrano una precoce iperfluorescenza, consentendo la differenziazione dai focolai infiammatori attivi (precoce ipofluorescenza) 1). L’ICGA è indispensabile per la differenziazione delle CNV sotto l’epitelio pigmentato retinico ed è utile nella coroidite multifocale per valutare l’estensione della non perfusione dei capillari coroidali e il rischio di sviluppo di CNV 1).
Tomografia a coerenza ottica (OCT) : Consente di esaminare in modo non invasivo e rapido la sezione trasversale dell’area maculare, valutare la relazione posizionale tra CNV e fovea, se la CNV è sopra o sotto l’EPR, e lo stato del distacco retinico associato, del distacco dell’EPR e dell’edema maculare cistoide.
Angiografia OCT (OCTA) : consente di visualizzare in modo non invasivo la struttura vascolare della CNV. Ha una precisione maggiore rispetto alla sola FA nel differenziare la CNV dalle lesioni infiammatorie ed è particolarmente utile per identificare le reti neovascolari di tipo 18).
Autofluorescenza del fondo (FAF) : nella CNV infiammatoria attiva si osserva una fluorescenza normale o iperautofluorescenza. Le aree di ipoautofluorescenza sono correlate alla perdita di fotorecettori ed EPR e sono utili per rilevare la CNV infiammatoria periferica1).
L’OCT è molto utile per la valutazione della CNV infiammatoria, ma una diagnosi definitiva basata solo su di essa è spesso difficile. I segni OCT caratteristici della CNV infiammatoria, come il “segno del forcone”, hanno un valore ausiliario, ma per una diagnosi accurata e la differenziazione dalle lesioni infiammatorie è indispensabile un imaging multimodale che combini FA, ICGA, OCTA e FAF1).
Un trattamento rapido della CNV infiammatoria è essenziale per prevenire una perdita irreversibile della vista. Il trattamento richiede una combinazione di due approcci.
Escludere prima le malattie infettive (toxoplasmosi, tubercolosi, bartonellosi da Bartonella henselae, ecc.) e somministrare una terapia anti-infettiva appropriata. Trattamento dell’uveite di base dopo l’esclusione:
Indipendentemente dalla malattia di base, per la CNV foveale si esegue l’iniezione intravitreale di un inibitore del VEGF. Poiché il VEGF è strettamente coinvolto nello sviluppo della CNV, i farmaci che lo inibiscono sono utili per favorire la regressione della CNV e prevenire emorragie ed essudazioni.
| Farmaco | Descrizione | Applicazione alla CNV infiammatoria |
|---|---|---|
| Aflibercept (Eylea) | Inibizione di VEGF-A/VEGF-B/PlGF | Non coperto da assicurazione (coperto per AMD e maculopatia miopica) |
| Ranibizumab (Lucentis) | Frammento di anticorpo monoclonale anti-VEGF-A | Non coperto da assicurazione (AMD e maculopatia miopica sono coperti) |
| Bevacizumab (Avastin) | Anticorpo monoclonale intero anti-VEGF-A | Non coperto da assicurazione (off-label), usato per CNV infiammatoria |
L’aflibercept e il ranibizumab sono coperti dall’assicurazione solo per la degenerazione maculare legata all’età e la maculopatia miopica. Per la CNV infiammatoria, il bevacizumab (1,25 mg/0,05 mL iniezione intravitreale) viene utilizzato off-label 3).
La combinazione di terapia antinfiammatoria e farmaci anti-VEGF ha portato a un miglioramento nell’80% dei pazienti e a una stabilizzazione nel 15%4). Nei pazienti con PIC, la monoterapia con anti-VEGF ha mostrato un tasso di recidiva del 50%, evidenziando la necessità di un trattamento sistemico dell’uveite di base7).
Il confronto tra una fase di induzione (iniezioni mensili per 3 mesi) e il trattamento al bisogno (PRN) mostra che la fase di induzione non porta a risultati migliori 1). Studi randomizzati controllati hanno confermato che il farmaco anti-VEGF (ranibizumab 0,5 mg iniezione intravitreale) è efficace nel migliorare l’acuità visiva e nel far regredire la neovascolarizzazione nella CNV idiopatica 6).
L’aflibercept (Eylea) e il ranibizumab (Lucentis) sono coperti dall’assicurazione solo per la degenerazione maculare legata all’età e la maculopatia miopica. Per la CNV infiammatoria, il bevacizumab (Avastin, non approvato) può essere utilizzato nelle cliniche oculistiche. La scelta del trattamento deve essere decisa dopo un’approfondita discussione con il medico curante.
Per la CNV extrafoveale si esegue la fotocoagulazione laser termica. La fotocoagulazione occlude direttamente la CNV, ma l’area irradiata causa un danno retinico permanente, quindi la distanza dalla fovea deve essere valutata attentamente per decidere l’indicazione.
La fisiopatologia della I-CNV è simile a quella della CNV nella AMD e nella miopia patologica, ma è caratterizzata dall’aggiunta di fattori infiammatori1).
L’infiammazione cronica, lo stress ossidativo e l’ischemia sono coinvolti, e la CNV si verifica come una reazione adattativa o un processo di guarigione in risposta al danno della membrana RPE-Bruch-coroidocapillare.
Meccanismi molecolari:
Nell’uveite, citochine come TNF-α, IL-6 e IL-1 vengono secrete dalle cellule infiammatorie, danneggiano l’RPE e amplificano ulteriormente l’espressione di VEGF3). L’interazione di queste citochine con il VEGF promuove la formazione di I-CNV.
Differenza tra I-CNV e CNV associata a AMD: Studi immunoistochimici hanno riportato che il pattern di colorazione CXCR4 della rete vascolare della I-CNV differisce da quello della CNV associata a AMD, suggerendo che i capillari potrebbero avere un ruolo diverso nella formazione della membrana9).
Alcune CNV “idiopatiche” possono presentarsi come sintomo precursore di un’uveite posteriore1). I nuovi vasi sanguigni spesso crescono dal bordo del focolaio infiammatorio (bordo della cicatrice corioretinica atrofica post-infiammatoria).
Miglioramento dell’accuratezza diagnostica con l’OCTA :
L’OCTA svolge un ruolo importante nella diagnosi e nel follow-up della I-CNV. I vantaggi dell’OCTA rispetto alla sola FA e ICGA si stanno accumulando ed è stato dimostrato che è indispensabile per identificare la rete neovascolare di tipo 1 anche quando i risultati di FA e ICGA sono incerti8). L’OCTA è utile anche come indicatore di monitoraggio della CNV attiva, consentendo una valutazione quantitativa della regressione neovascolare dopo il trattamento8).
Significato clinico del «segno della spugna» :
L’aumento dello spessore coroideale sotto la I-CNV osservato all’OCT (il «segno della spugna», che diminuisce dopo il trattamento) sta attirando l’attenzione come nuovo indicatore ausiliario per il monitoraggio dell’attività della I-CNV. Potrebbe essere applicato anche alla diagnosi differenziale tra CNV infiammatoria e CNV miopica1).
Risultati a lungo termine della terapia anti-VEGF :
Dati a medio e lungo termine mostrano che dopo la terapia anti-VEGF (1-5 iniezioni) per uveite posteriore di varie cause, si ottiene un miglioramento di circa 0,3 unità nell’acuità visiva logMAR4). Nei pazienti con PIC trattati solo con anti-VEGF, è stato riportato un tasso di recidiva del 50% e la gestione della malattia di base influenza la prognosi a lungo termine7).
Regime Treat & Extend (T&E) :
L’applicazione del regime T&E (aumento graduale dell’intervallo di trattamento), consolidato per AMD e CNV miopica, è in fase di studio per la CNV infiammatoria. Potrebbe ridurre il carico terapeutico mantenendo la vista, ma sono necessarie ulteriori evidenze specifiche per la CNV infiammatoria.
Faricimab (doppio inibitore anti-VEGF-A/Ang-2) :
Il faricimab, che inibisce contemporaneamente VEGF-A e angiopoietina-2 (Ang-2), è approvato per AMD e edema maculare diabetico, e la sua applicazione alla CNV infiammatoria è in fase di ricerca. Poiché Ang-2 è coinvolto sia nell’angiogenesi che nell’infiammazione, ci si aspetta un effetto specifico sulla CNV infiammatoria.
Standardizzazione dell’approccio multimodale:
Per la diagnosi di I-CNV, un approccio multimodale che includa FAF, OCTA e imaging a autofluorescenza nel vicino infrarosso è promettente, e la FAF è particolarmente utile per la rilevazione e il monitoraggio della I-CNV periferica 1).
Il controllo dell’uveite di base e il trattamento precoce con farmaci anti-VEGF possono preservare o migliorare l’acuità visiva. Tuttavia, nella PIC è stato riportato un tasso di recidiva del 50% con la sola terapia anti-VEGF, e la gestione della malattia di base influenza la prognosi a lungo termine 7). Il monitoraggio regolare con OCT e OCTA è utile per la diagnosi precoce delle recidive.
