Koroidal neovaskülarizasyon (choroidal neovascularization; CNV), koroid kaynaklı yeni damar oluşumunun makulada sık görüldüğü bir hastalıktır. Yeni damarlar retina pigment epiteli (RPE) altında (tip 1/Klasik tip) veya RPE üzerinde (tip 2/Okkült tip) çoğalır. Koroidit veya idiyopatik vakalarda enflamasyonun rolü büyüktür ve CNV, RPE-Bruch membranı-koriokapillaris tabakasının hasarına karşı reaktif bir değişiklik veya yara iyileşme süreci olarak kabul edilir.
İnflamatuvar koroidal neovaskülarizasyon (İ-KNV), koroid ve retina inflamasyonunun neden olduğu arka üveitin ciddi bir komplikasyonudur. Hem enfeksiyöz hem de non-enfeksiyöz üveitte ortaya çıkabilir1). İ-KNV, AMD ve patolojik miyopiden sonra KNV’nin üçüncü en sık nedeni olarak kabul edilir1).
Arka üveitli hastaların %2,7’sinde, panüveitli hastaların ise %0,8’inde KNV gelişir; bu oran ön ve orta üveite (%0,1) göre daha yüksektir1). İdiyopatik üveitte %13-20 oranında komplikasyon olarak KNV görülür3). İ-KNV çoğunlukla tip 2 (klasik) KNV olarak ortaya çıkar ve Bruch membranını delerek RPE altında (tip 1) veya RPE üzerinde (tip 2) oluşur1).
Sık İ-KNV'ye neden olan hastalıklar
Punktat iç koryoretinopati (PİK): %17-40
Multifokal koroidit (MFC) : %32–%50
Serpijinöz koroidit : %10–%25
Vogt-Koyanagi-Harada hastalığı (VKH) : %9–%15
Oklar histoplazmoz sendromu : %5–%17,4
Kuş atışı koroidoretiniti: %5
Enfeksiyöz hastalıklarda I-CNV
Toksoplazma koroidoretiniti: %0,3–19
Oküler histoplazmoz: %5–17,4
Göz tüberkülozu: Nadir vaka raporları
Kandida koryoretiniti: Nadir (prevalansı bilinmiyor)
Kızamıkçık retinopatisi: Nadir vaka raporları
Toksokariazis: Nadir vaka raporları
I-CNV’nin tipik başlangıç semptomu, ani görme bozukluğu ve metamorfopsinin ortaya çıkmasıdır1).
Fovea dışında yerleşen aktif lezyonlar asemptomatik olabilir ve inflamatuar lezyonlar, skarlar, pigmentasyon ve retina içi/sıvı birikimi nedeniyle gözden kaçabilir1).
Fundus muayenesinde makula çevresinde sarı-beyaz subretinal lezyonlar görülür.
CNV kuruduktan sonra retina pigment epiteli-koryokapillaris atrofi lezyonları oluşur. Retina pigment epiteli üzerindeki CNV’de retina altında fibröz doku oluştuğu için görme azalması, merkezi skotom ve metamorfopsi kalıcı olabilir.
Patofizyoloji: 2 mekanizma1)
İnflamatuar hücreler aktive olduğunda, sitotoksik enzimler salgılayarak Bruch membranını parçalar. Salınan anjiyojenik sitokinler (IL-6, IL-8, TNF-α) VEGF ekspresyonunu artırarak CNV büyümesini teşvik eder2). Üveitte TNF-α, IL-6 ve IL-1 gibi sitokinler RPE’ye zarar vererek VEGF ekspresyonunu daha da artırır ve I-CNV oluşumunu tetikler3).
Üveit tedavi kılavuzuna (2019) göre, PIC, multifokal koroidit, sarkoidoz, Harada hastalığı ve serpijinöz koroidit gibi arka üveitlerde CNV komplikasyonuna dikkat edilmeli ve inflamasyon kontrolü ile anti-VEGF tedavisinin kombinasyonu önerilmektedir3).
Risk faktörleri5):
| Risk faktörü | Açıklama |
|---|---|
| Epiretinal vaskülarizasyon varlığı | I-CNV gelişme riski 3 kat veya daha fazla artar |
| Aktif inflamasyon | İnaktif döneme kıyasla CNV riski anlamlı derecede yüksektir |
| Ön kamara inflamasyonu grade 2+ | I-CNV ile anlamlı ilişki |
| Karşı gözde CNV öyküsü | Birkaç kat artmış CNV gelişme riski |
| Tek taraflı üveit | Çift taraflıya göre daha yüksek KNV riski |
I-CNV tanısı zordur ve multimodal görüntüleme önerilir1).
Floresein Anjiyografi (FA): I-CNV’nin çoğu klasik (tip 2) CNV olarak görülür. CNV lezyonları erken dönemde izofluoresan-hiperfluoresan ve geç dönemde sızıntı gösterir. Ancak aktif inflamatuar lezyonlar da benzer FA bulguları verdiğinden, tek başına FA ile tanı sınırlıdır1). Erken dönemde keskin sınırlı hiperfluoresans (Klasik tip) veya geç dönemde yaygın boya sızıntısı (Gizli tip) karakteristiktir.
İndosiyanin Yeşili Anjiyografi (İCGA): Koroid damar yapısını FA’ya göre daha ayrıntılı değerlendirir. I-CNV erken dönemde hiperfluoresans gösterir ve aktif inflamasyon odaklarından (erken hipofluoresans) ayırt edilebilir1). Retina pigment epiteli altındaki CNV’nin ayırıcı tanısında İCGA vazgeçilmezdir ve multifokal koroiditte koroid kapiller nonperfüzyon alanlarının belirlenmesi ile CNV gelişme riskinin değerlendirilmesinde faydalıdır1).
Optik Koherens Tomografi (OCT): Non-invaziv olarak kısa sürede maküla kesitini inceleyebilir, CNV ile fovea arasındaki ilişkiyi, CNV’nin RPE’nin üstünde mi altında mı olduğunu, eşlik eden retina dekolmanı, RPE dekolmanı ve kistoid maküla ödemi durumunu değerlendirebilir.
OCT anjiyografi (OCTA): CNV’nin vasküler yapısını non-invaziv olarak görüntüleyebilir. FA’ya kıyasla CNV ve inflamatuar lezyonların ayırıcı tanısında daha yüksek doğruluk sağlar ve özellikle tip 1 neovasküler ağın tanımlanmasında faydalıdır8).
Fundus otofloresans (FAF): Aktif I-CNV’de normal veya hiper-otofloresans görülür. Hipo-otofloresans alanları fotoreseptör ve RPE kaybı ile ilişkilidir ve periferik I-CNV’nin saptanmasında faydalıdır1).
OCT, I-CNV değerlendirmesinde çok faydalıdır ancak tek başına kesin tanı koymak genellikle zordur. I-CNV’ye özgü “dirgen işareti” gibi OCT bulguları yardımcı değer taşır, ancak doğru tanı ve inflamatuar lezyonlardan ayırt etmek için FA, ICGA, OCTA ve FAF’ı birleştiren multimodal görüntüleme gereklidir1).
I-CNV’nin hızlı tedavisi, geri dönüşümsüz görme kaybını önler. Tedavi, iki yaklaşımın bir kombinasyonunu gerektirir.
Öncelikle enfeksiyöz hastalıklar (toksoplazma, tüberküloz, Bartonella henselae vb.) dışlanmalı ve uygun anti-enfektif tedavi uygulanmalıdır. Dışlama sonrası altta yatan üveit tedavisi:
Altta yatan hastalıktan bağımsız olarak, foveal CNV’de VEGF inhibitörlerinin intravitreal uygulaması yapılır. VEGF, CNV’nin oluşumu ve gelişimi ile yakından ilişkili olduğundan, bu faktörü inhibe eden ilaçlar CNV’nin gerilemesi ve kanama-sızıntının önlenmesinde faydalıdır.
| İlaç | Özet | İnflamatuar CNV’de uygulama |
|---|---|---|
| Aflibercept (Eylea) | VEGF-A/VEGF-B/PlGF inhibisyonu | Sigorta kapsamı dışında (AMD ve miyopik makülopati sigorta kapsamında) |
| Ranibizumab (Lucentis) | Anti-VEGF-A monoklonal antikor fragmanı | Sigorta kapsamı dışında (AMD ve miyopik makülopati sigorta kapsamında) |
| Bevasizumab (Avastin) | Anti-VEGF-A tam uzunlukta monoklonal antikor | Endikasyon dışı (off-label), inflamatuar CNV’de kullanılır |
Aflibercept ve ranibizumabın endikasyonu yalnızca yaşa bağlı makula dejenerasyonu ve miyopik makülopati ile sınırlıdır. İnflamatuar CNV’de bevasizumab (1.25 mg/0.05 mL intravitreal enjeksiyon) endikasyon dışı olarak uygulanır3).
Antiinflamatuar tedavi ve anti-VEGF ilacının kombinasyonu ile hastaların %80’inde iyileşme, %15’inde stabil sonuçlar elde edilmiştir4). PIC hastalarında anti-VEGF monoterapisi ile %50 nüks oranı bildirilmiş olup, altta yatan üveit için sistemik tedavi gerekliliği ortaya konmuştur7).
İndüksiyon fazı (3 ay boyunca aylık enjeksiyon) ile gerektiğinde tedavi (PRN) karşılaştırıldığında, indüksiyon fazının daha iyi sonuçlar sağlamadığı gösterilmiştir1). Randomize kontrollü çalışmalar, anti-VEGF ilacının (ranibizumab 0.5 mg intravitreal enjeksiyon) I-CNV’de görme keskinliğini iyileştirmede ve neovaskülarizasyonu geriletmede etkili olduğunu doğrulamıştır6).
Aflibercept (Eylea) ve ranibizumab (Lucentis) yalnızca yaşa bağlı makula dejenerasyonu ve miyopik makülopati için sigorta kapsamındadır. İnflamatuar CNV için bevacizumab (Avastin, endikasyon dışı) göz kliniklerinde kullanılabilir. Tedavi seçimi, sorumlu hekimle detaylı bir şekilde görüşülerek kararlaştırılmalıdır.
Fovea dışı CNV’de termal lazer ile fotokoagülasyon uygulanır. Fotokoagülasyon, CNV’yi doğrudan tıkar ancak ışınlanan alan kalıcı retina hasarına yol açar, bu nedenle foveadan uzaklık dikkatlice değerlendirilerek endikasyon belirlenir.
I-CNV’nin patofizyolojisi AMD ve patolojik miyopi gibi CNV’lerle benzerdir, ancak inflamatuar faktörlerin eklenmesi karakteristiktir 1).
Kronik inflamasyon, oksidatif stres ve iskemi gibi faktörler rol oynar; CNV, RPE-Bruch membranı-koryokapillaris tabakasının hasarına karşı reaktif bir değişiklik veya yara iyileşme süreci olarak ortaya çıkar.
Moleküler mekanizma:
Üveitte TNF-α, IL-6, IL-1 gibi sitokinler inflamatuar hücrelerden salgılanır, RPE’ye zarar verir ve VEGF ekspresyonunu daha da artırır 3). Bu sitokinler ve VEGF arasındaki etkileşim I-CNV oluşumunu teşvik eder.
I-CNV ve AMD ile ilişkili CNV arasındaki farklar: İmmünohistokimyasal çalışmalar, I-CNV’deki damar ağının CXCR4 boyanma paterninin AMD ile ilişkili CNV’den farklı olduğunu ve kılcal damarların membran oluşumunda farklı roller oynayabileceğini göstermektedir9).
Bazı “idiyopatik” CNV’ler, arka üveitin öncül belirtisi olarak da ortaya çıkabilir1). Yeni damarlar genellikle inflamasyon odağının kenarından (inflamasyon sonrası atrofik koroidoretinal skarın kenarı) büyür.
OCTA ile tanı doğruluğunun artırılması:
OCTA, I-CNV tanısı ve takibinde önemli bir rol oynamaktadır. FA ve ICGA’ya kıyasla OCTA’nın üstünlüğüne dair kanıtlar birikmekte olup, FA/ICGA sonuçlarının belirsiz olduğu durumlarda bile tip 1 neovasküler ağın tanımlanmasında vazgeçilmez olduğu gösterilmiştir8). OCTA ayrıca aktif CNV’nin izlenmesinde yararlı bir gösterge olup, tedavi sonrası neovasküler gerilemenin kantitatif olarak değerlendirilmesine olanak tanır8).
“Sünger belirtisi”nin klinik önemi:
OCT ile I-CNV altındaki koroid kalınlığındaki artış (tedavi sonrası azalan “sünger işareti”), I-CNV aktivite izlemesinde yeni bir yardımcı gösterge olarak dikkat çekmektedir. İnflamatuar CNV ile miyopik CNV’nin ayırıcı tanısında da kullanılabilir 1).
Anti-VEGF tedavisinin uzun dönem sonuçları:
Çeşitli nedenlere bağlı arka üveitte anti-VEGF tedavisi (1-5 enjeksiyon) sonrası logMAR görme keskinliğinde yaklaşık 0,3 birim iyileşme sağlandığına dair orta-uzun dönem veriler birikmektedir 4). PIC hastalarında tek başına anti-VEGF tedavisinde %50 nüks oranı bildirilmiş olup, altta yatan hastalığın yönetimi uzun dönem prognozu belirlemektedir 7).
Treat & Extend (T&E) rejimi:
AMD ve miyopik CNV’de kanıtlanmış T&E rejiminin (tedavi aralıklarını kademeli olarak uzatan yöntem) I-CNV’ye uygulanması araştırılmaktadır. Tedavi yükünü azaltırken görme keskinliğini koruma potansiyeli vardır, ancak inflamatuar CNV’ye özgü kanıt birikimi beklenmektedir.
faricimab (anti-VEGF-A/Ang-2 çift inhibitörü):
VEGF-A ve anjiyopoietin-2’yi (Ang-2) aynı anda inhibe eden faricimab, AMD ve diyabetik makula ödeminde onaylanmış olup inflamatuar CNV’ye uygulanması araştırma aşamasındadır. Ang-2, hem anjiyogenez hem de inflamasyonda rol oynadığından, I-CNV’ye karşı spesifik bir etki beklenmektedir.
Multimodal yaklaşımın standardizasyonu:
I-CNV tanısında FAF, OCTA ve yakın kızılötesi otofloresan görüntülemeyi içeren çok yönlü bir yaklaşım umut vericidir; özellikle periferik I-CNV’nin tespiti ve izlenmesinde FAF yararlıdır 1).
Temel üveitin kontrolü ve anti-VEGF ilaçlarla erken tedavi ile görme korunması ve iyileşmesi beklenebilir. Ancak PIC’de anti-VEGF monoterapisi ile %50 nüks oranı bildirilmiştir ve altta yatan hastalığın yönetimi uzun dönem prognozu belirler 7). Düzenli OCT ve OCTA takibi nüksün erken tespitinde yararlıdır.
