Le strie angioidi retiniche (Angioid Streaks; AS) sono una malattia caratterizzata dalla degenerazione delle fibre elastiche in tutto il corpo a causa di una predisposizione congenita. Anche le fibre elastiche della membrana di Bruch degenerano e si rompono, determinando un aspetto del fondo oculare caratterizzato da strie bianche con pigmentazione che si irradiano dalla papilla ottica.
È una malattia del tessuto connettivo dovuta alla degenerazione delle fibre elastiche in tutto il corpo; la fragilità della membrana di Bruch provoca rotture e comparsa di strie angioidi. Fu descritta per la prima volta da Doyne nel 1889 e denominata “angioid streaks” da Knapp nel 1892.
Dal punto di vista epidemiologico, la prevalenza della PXE è riportata tra 1:25.000 e 1:100.000, e l’85-100% dei pazienti con PXE presenta AS. 2) Le AS sono bilaterali e più frequenti nei maschi.
Come mnemonica per le malattie sistemiche associate è noto l’acronimo PEPSI.
La PXE è la malattia associata più frequente; la condizione in cui la PXE è complicata da strie angioidi retiniche è chiamata sindrome di Grönblad-Strandberg. La PXE è causata da mutazioni del gene ABCC6 ed è una malattia sistemica che coinvolge tre organi: occhi, pelle e sistema cardiovascolare. 3) Negli ultimi anni, il tasso di associazione con la sindrome di Ehlers-Danlos è stato rivalutato e si ritiene che sia in realtà inferiore all’1%. 2)
Criteri diagnostici del Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare per la PXE: La PXE è stata designata come malattia rara specifica nel 2015, diventando idonea per l’assistenza finanziaria medica.
| Criteri diagnostici | Contenuto |
|---|---|
| ①Lesioni cutanee | Macchie gialle nelle pieghe, cute lassa, ecc. |
| ②Patologia cutanea | Degenerazione delle fibre elastiche con calcificazione |
| ③Reperti del fondo oculare | Presenza di strie angioidi retiniche |
| ④Gene | Mutazione del gene ABCC6 |
Le strie angioidi retiniche sono solitamente asintomatiche e spesso scoperte incidentalmente. Spesso non causano sintomi soggettivi fino alla comparsa di CNV e possono essere rilevate durante visite oculistiche o dermatologiche occasionali.
Quando si complicano con CNV compaiono i seguenti sintomi:
Una volta che si forma la CNV, spesso è resistente al trattamento e tende a recidivare.
All’esame con lampada a fessura e al fundus oculi si osservano i seguenti reperti.
Strie angioidi sono alterazioni lineari irregolari che si irradiano a raggiera (a stella marina) dalla papilla ottica. Di solito le strie sono di colore bianco con pigmentazione. La morfologia può essere a fiamma o a stella marina. Di solito sono bilaterali.
Fondo a buccia d’arancia (peau d’orange fundus) è un reperto caratteristico della PXE, che si presenta come un fondo oculare con pigmentazione granulosa ruvida nella regione posteriore e medio-periferica, mista a macchie giallo-biancastre nella periferia. Inoltre, sono frequenti l’atrofia corioretinica peripapillare e la drusen del nervo ottico.
AS isolata
Strie angioidi peripapillari: alterazioni lineari che si irradiano a raggiera (a stella marina) dalla papilla ottica. Di colore bianco con pigmentazione.
Fondo a buccia d’arancia: pigmentazione granulosa e macchie giallo-biancastre. Caratteristico della PXE.
Atrofia peripapillare: si forma un’atrofia corioretinica intorno alla papilla.
Sintomi: di solito asintomatici. L’acuità visiva rimane normale.
CNV associata
Lesione rilevata grigio-biancastra: si formano nuovi vasi sull’RPE (CNV di tipo 2, Gass tipo 2). Predilige la macula e si estende verso la fovea.
Emorragia sottoretinica: sanguinamento maculare per rottura della CNV. Può essere associata a distacco sieroso della retina e distacco dell’RPE.
Sintomi: comparsa di metamorfopsia, scotoma centrale e rapida riduzione dell’acuità visiva.
Decorso: la prognosi naturale è molto sfavorevole. Progredisce verso la macula in breve tempo. Resistente al trattamento e recidivante.
Come caso clinico, Mandura et al. (2021) hanno riportato una paziente PXE di 27 anni con acuità visiva 20/20 in entrambi gli occhi, pressione intraoculare normale, assenza di CNV ed emorragia sottoretinica, dimostrando che anche nei pazienti PXE esiste un decorso senza CNV. 1)
Le strie angioidi retiniche da sole di solito non causano una riduzione della vista. Le lesioni lontane dalla fovea mantengono una visione normale. 1) I disturbi visivi si verificano principalmente in caso di complicanze da CNV. È importante valutare la presenza di CNV con visite oculistiche regolari.
La patologia di base delle strie angioidi retiniche è la calcificazione e l’indebolimento della membrana di Bruch, e la malattia più associata è la PXE. La PXE è causata da mutazioni del gene ABCC6 e sono note tre forme genetiche. La più comune è l’ereditarietà autosomica recessiva. 3)
Di seguito sono riportati i quadri clinici delle diverse forme genetiche di PXE.
| Forma genetica | Quadro clinico |
|---|---|
| AR (autosomica recessiva) | Forma genetica più comune. Lesioni a carico di occhi, pelle e sistema cardiovascolare. |
| AD tipo 1 (autosomico dominante) | Eruzione cutanea nelle pieghe, angina, ipertensione, grave corioretinite |
| AD tipo 2 (autosomico dominante) | Eruzione cutanea maculare, degenerazione retinica lieve |
La mutazione p.R1268Q del gene ABCC6 è stata associata all’insorgenza precoce delle strie angioidi retiniche. 3)
ABCC6 codifica per MRP6 (proteina 6 associata alla resistenza multifarmaco), altamente espresso nel fegato e nei reni, e partecipa al rilascio nel sangue di fattori anti-calcificazione (pirofosfato inorganico, fetuina A, ecc.). Le mutazioni genetiche causano una carenza di fattori anti-calcificazione, portando alla deposizione di calcio nei tessuti elastici di tutto il corpo. 4)
Nella malattia di Paget (aumento del turnover osseo → aumento della fosfatasi alcalina sierica), il tasso di associazione con la sindrome di Angioid Streaks raggiunge l’8-15%. 2) Nell’anemia falciforme, il meccanismo coinvolge l’emoglobina S → deformazione dei globuli rossi → deposizione di ferro nella membrana di Bruch → indebolimento. 2) Inoltre, i traumi contusivi favoriscono la rottura della membrana di Bruch e aumentano il rischio di sviluppare CNV. 2)
La prevenzione delle rotture della membrana di Bruch causate da traumi è fondamentale. Durante lo sport, indossare protezioni oculari rigide ed evitare impatti diretti sugli occhi. Si raccomanda di evitare la compressione sclerale e di sottoporsi a regolari visite oculistiche per la diagnosi precoce della CNV. 2)
La diagnosi è principalmente clinica, basata sull’esame del fondo oculare, con l’identificazione di strie caratteristiche che si irradiano radialmente dalla papilla ottica.
Di seguito sono riportati i principali reperti dei vari esami di imaging.
| Esame | Principali reperti |
|---|---|
| FA (angiografia con fluoresceina) | Strie angioidi: difetto di finestra + colorazione tissutale → iperfluorescenza netta. Aree di pigmentazione: ipofluorescenza da blocco. CNV: aspetto di CNV classica |
| ICGA (angiografia con verde indocianina) | Le strie angioidi sono più evidenti in fase tardiva per iperfluorescenza da colorazione tissutale. Ruolo importante nella diagnosi differenziale |
| OCT | Spesso la CNV è piatta e si estende lateralmente. Nelle fasi attive: fibrina sottoretinica, emorragia sottoretinica, edema retinico. L’OCT en face è utile per la valutazione stratificata delle strie angioidi5) |
| FAF (autofluorescenza del fondo) | Rileva danni RPE più estesi rispetto ad altri metodi di osservazione. Utile per valutare l’estensione della lesione. |
Se si presta attenzione solo alle lesioni maculari, è facile confonderle con la degenerazione maculare legata all’età (AMD) o con la vasculopatia coroidale polipoide (PCV). L’osservazione della regione peripapillare è la chiave per la diagnosi differenziale.
Quando si sospetta AS, è importante eseguire un esame visivo della pelle; se si sospetta una concomitante PXE, si deve consultare un dermatologo e considerare una biopsia cutanea. Se la PXE viene confermata, è indispensabile anche un approfondimento delle anomalie cardiovascolari.
Spesso asintomatiche, vengono scoperte incidentalmente durante visite oculistiche di routine o visite dermatologiche (alla diagnosi di PXE). Possono anche essere rilevate durante visite oculistiche di screening in pazienti con morbo di Paget o anemia falciforme. Poiché quando compaiono metamorfopsia o calo visivo spesso è già presente CNV, nei pazienti ad alto rischio è importante una visita regolare anche in assenza di sintomi.
Per l’AS isolata (senza CNV) non è necessario un trattamento specifico; il follow-up regolare è la base. Consigliare al paziente di evitare traumi. 2)
Quando si forma una CNV tra la papilla e la fovea, tende a progredire verso la macchia in un periodo relativamente breve. La prognosi nel decorso naturale è molto sfavorevole ed è necessario iniziare rapidamente il trattamento.
Terapie precedenti (efficacia limitata): Sono state eseguite asportazione dei vasi neoformati, fotocoagulazione laser, terapia fotodinamica (PDT) e somministrazione locale di steroidi, ma l’efficacia terapeutica è limitata, le recidive sono frequenti e spesso il trattamento è stato difficile.
Attuale prima scelta: iniezione intravitreale di farmaci anti-VEGF
La prognosi a lungo termine è caratterizzata da un alto tasso di recidiva, e molti casi richiedono iniezioni continuative per diversi anni. Studi riportano che la prognosi visiva a lungo termine è limitata a causa della progressione dell’atrofia maculare. 10)
La PDT veniva utilizzata per la CNV extrafoveale prima dell’era anti-VEGF, ma attualmente la terapia anti-VEGF da sola è il trattamento principale. 2)
Le iniezioni intravitreali di anti-VEGF (ranibizumab, bevacizumab, aflibercept) hanno mostrato stabilizzazione o miglioramento della vista a 12 mesi. 7), 8), 9) Tuttavia, il tasso di recidiva è elevato e spesso sono necessarie più iniezioni rispetto alla degenerazione maculare legata all’età. A lungo termine, l’atrofia maculare può progredire e la prognosi visiva può essere limitata in alcuni casi. 10)
La membrana di Bruch è una struttura a 5 strati ricca di elastina e collagene, situata tra i capillari coroidali e l’RPE, responsabile del trasporto di metaboliti e nutrienti. 2)
Nella PXE, le mutazioni del gene ABCC6 causano una perdita di funzione di MRP6, riducendo la secrezione epatica di fattori anti-calcificazione come il pirofosfato inorganico e la fetuina A. Di conseguenza, il calcio si deposita nei tessuti elastici di tutto il corpo, e la membrana di Bruch si calcifica, si indebolisce e si rompe. 4)
Attraverso le rotture della membrana di Bruch e le aree danneggiate dell’RPE, si sviluppa una CNV di tipo 2. L’ispessimento e la calcificazione della membrana di Bruch si osservano anche nella placenta fetale, suggerendo un cambiamento metabolico.
La patologia delle strie angioidi progredisce in modo graduale.
Fase iniziale
Ispessimento della membrana di Bruch: inizia la calcificazione e la membrana si ispessisce.
Riduzione dei granuli di pigmento: i granuli di pigmento dell’RPE diminuiscono.
Sintomi: in questa fase non ci sono sintomi.
Fase avanzata
Distacco del pigmento: l’RPE si stacca parzialmente.
Formazione di strie pigmentate: compaiono sul fondo oculare come strie radiali attorno alla papilla.
Sintomi: di solito asintomatico in presenza di sole strie.
Fase terminale
Formazione di CNV: la CNV di tipo 2 invade attraverso la rottura (sopra l’RPE). Si verifica frequentemente nella macula e progredisce verso la fovea.
Emorragia sottoretinica: l’emorragia si verifica a causa della rottura della CNV.
Cicatrice disciforme: alla fine si forma una cicatrice nella macula, causando una marcata riduzione dell’acuità visiva.
Associazione con malattie sistemiche: la PXE è causata da mutazioni del gene ABCC6 e provoca un danno progressivo alle fibre elastiche in tutto il corpo, inclusi pelle, sistema cardiovascolare, tratto gastrointestinale e placenta. Può essere associata a malattie cardiovascolari (angina, ipertensione, malattia arteriosa periferica, emorragia gastrointestinale); pertanto, oltre alla visita dermatologica, si consiglia una valutazione cardiologica. 2)
Dal punto di vista patologico, si osserva un’ampia calcificazione e ispessimento della membrana di Bruch. Nelle aree di rottura, l’RPE si assottiglia e il tessuto fibrovascolare invade, formando emorragia sottoretinica, CNV e cicatrice disciforme. 2)
La CNV-AS presenta un tasso di recidiva più elevato rispetto alla CNV-AMD, e si discute la necessità di regimi di somministrazione più aggressivi. Nei risultati a lungo termine (oltre 5 anni), molti casi mostrano una prognosi visiva limitata a causa della progressione dell’atrofia maculare, e lo sviluppo di terapie che inibiscono la progressione dell’atrofia rappresenta una sfida futura. 10)
I progressi dell’OCTA hanno permesso la valutazione della microstruttura della CNV, migliorando la precisione nella valutazione dell’efficacia terapeutica e nella rilevazione delle recidive. 6) È stata inoltre riportata una valutazione stratificata delle lesioni della stria angioide mediante en face OCT. 5)
Per la PXE causata da mutazioni del gene ABCC6, sono stati riportati studi clinici di terapie anti-calcificazione come la supplementazione di pirofosfato inorganico e l’etidronato.
Kranenburg et al. (2018) hanno verificato in uno studio randomizzato controllato l’effetto dell’etidronato (bisfosfonato) nell’inibire la progressione della calcificazione ectopica in pazienti con PXE. 11) È stata confermata un’inibizione della progressione in alcune calcificazioni, ma sono necessari ulteriori studi per stabilire l’efficacia.
L’analisi patogenetica della PXE utilizzando modelli murini (Abcc6-/-) sta progredendo, e sono in corso ricerche di base sulla terapia genica e sui trattamenti a bersaglio molecolare. 4)
