Ангиоидные полосы сетчатки (Angioid Streaks; AS) — это заболевание, при котором вследствие врожденной предрасположенности происходит дегенерация эластических волокон по всему организму. Эластические волокна мембраны Бруха также дегенерируют и разрываются, что приводит к появлению на глазном дне белых линейных изменений с пигментацией, расходящихся радиально от диска зрительного нерва.
Это заболевание соединительной ткани, обусловленное дегенерацией эластических волокон по всему организму; ослабление мембраны Бруха приводит к ее разрывам и появлению ангиоидных полос. Впервые описано Дойном в 1889 году, а в 1892 году Кнапп назвал их «angioid streaks».
Согласно эпидемиологическим данным, распространенность PXE составляет от 1:25 000 до 1:100 000, причем у 85–100% пациентов с PXE развиваются AS. 2) AS наблюдаются на обоих глазах, чаще у мужчин.
Как запомнить связанные системные заболевания, известно мнемоническое правило PEPSI.
PXE является наиболее частым связанным заболеванием; состояние, при котором PXE сочетается с ангиоидными полосами сетчатки, называется синдромом Грёнблада-Страндберга. PXE вызывается мутациями в гене ABCC6 и представляет собой системное заболевание, поражающее три органа: глаза, кожу и сердечно-сосудистую систему.3) В последние годы частота сочетания с синдромом Элерса-Данлоса переоценивается, и фактически считается, что она составляет менее 1%.2)
Диагностические критерии PXE Министерства здравоохранения, труда и благосостояния: PXE был включен в список designated intractable diseases в 2015 году и стал объектом субсидирования медицинских расходов.
| Диагностический критерий | Содержание |
|---|---|
| ①Кожные поражения | Желтые пятна в местах сгибов, дряблость кожи и др. |
| ②Патология кожи | Дегенерация эластических волокон с кальцификацией |
| ③Глазное дно | Наличие ангиоидных полос сетчатки |
| ④Ген | Мутация гена ABCC6 |
Наиболее часто — PXE (псевдоксантома эластических волокон), затем следуют болезнь Педжета, серповидноклеточная анемия и идиопатические случаи. Для запоминания используется аббревиатура «PEPSI» (PXE, Ehlers-Danlos, Paget, Sickle cell, Idiopathic). У 85–100% пациентов с PXE обнаруживаются ангиоидные полосы сетчатки. 2)
Ангиоидные полосы сетчатки обычно протекают бессимптомно и часто обнаруживаются случайно. Часто субъективные симптомы отсутствуют до развития ХНВ, и изменения выявляются при случайном осмотре у офтальмолога или дерматолога.
При развитии ХНВ появляются следующие симптомы:
После образования ХНВ она часто становится устойчивой к лечению и рецидивирует.
При биомикроскопии и офтальмоскопии выявляются следующие признаки.
Ангиоидные полосы — это неправильные линейные изменения, расходящиеся радиально (звездчато) от диска зрительного нерва. Обычно полосы имеют белый цвет с пигментацией. Форма может быть пламевидной или звездчатой. Обычно поражение двустороннее.
Глазное дно «шагреневая кожа» (peau d’orange fundus) — характерный признак ПКЭ: в заднем полюсе и средней периферии наблюдается грубая зернистая пигментация в сочетании с желтовато-белыми пятнами на периферии. Также часто встречаются перипапиллярная атрофия хориоидеи и друзы диска зрительного нерва.
Изолированная АС
Перипапиллярные радиальные полосы: линейные изменения, расходящиеся радиально (звездчато) от диска зрительного нерва. Белые с пигментацией.
Глазное дно «шагреневая кожа»: зернистая пигментация и желтовато-белые пятна. Характерно для ПКЭ.
Перипапиллярная атрофия: хориоретинальная атрофия формируется вокруг диска зрительного нерва.
Симптомы: обычно бессимптомно. Острота зрения сохраняется нормальной.
Сопутствующая ХНВ
Серовато-белое возвышающееся поражение: новообразованные сосуды формируются над пигментным эпителием сетчатки (тип 2 ХНВ, тип 2 по Gass). Часто возникает в макуле и распространяется к фовеа.
Субретинальное кровоизлияние: кровоизлияние в макулу вследствие разрыва ХНВ. Может сопровождаться серозной отслойкой сетчатки и отслойкой пигментного эпителия.
Симптомы: появляются метаморфопсии, центральная скотома, резкое снижение остроты зрения.
Течение: естественный прогноз крайне неблагоприятный. В течение короткого времени распространяется на макулу. Устойчиво к лечению, рецидивирует.
В качестве примера, Mandura и соавт. (2021) сообщили о 27-летней пациентке с ПКЭ, у которой острота зрения обоих глаз составляла 20/20, внутриглазное давление было нормальным, ХНВ и субретинальное кровоизлияние отсутствовали, что указывает на возможность течения ПКЭ без ХНВ. 1)
Изолированные ангиоидные полосы сетчатки обычно не вызывают снижения зрения. При поражениях, удаленных от центральной ямки, зрение остается нормальным. 1) Нарушения зрения возникают в основном при развитии хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ). Для оценки наличия ХНВ важно регулярно проходить офтальмологическое обследование.
Основой патогенеза ангиоидных полос сетчатки является кальцификация и истончение мембраны Бруха, а наиболее значимым ассоциированным заболеванием является псевдоксантома эластическая (PXE). PXE вызывается мутациями гена ABCC6 и имеет три известные генетические формы. Наиболее распространен аутосомно-рецессивный тип наследования. 3)
Клинические проявления различных генетических форм PXE представлены ниже.
| Генетическая форма | Клиническая картина |
|---|---|
| Аутосомно-рецессивный (АР) тип | Наиболее распространенная генетическая форма. Поражение трех систем: глаз, кожи и сердечно-сосудистой системы. |
| AD тип 1 (аутосомно-доминантный) | Складчатая сыпь, стенокардия, гипертония, тяжелый хориоретинит |
| AD тип 2 (аутосомно-доминантный) | Пятнистая сыпь, легкая дегенерация сетчатки |
Сообщается, что мутация p.R1268Q гена ABCC6 связана с ранним началом ангиоидных полос сетчатки. 3)
ABCC6 кодирует MRP6 (белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью 6), который высоко экспрессируется в печени и почках и участвует в высвобождении антикальцифицирующих факторов (неорганический пирофосфат, фетуин А и др.) в кровь. Генетические мутации приводят к дефициту антикальцифицирующих факторов и отложению кальция в эластических тканях по всему организму. 4)
При болезни Педжета (повышенный костный обмен → повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке) частота сочетания с ангиоидными полосами достигает 8–15%. 2) При серповидноклеточной анемии механизм включает гемоглобин S → деформацию эритроцитов → отложение железа в мембране Бруха → ее ослабление. 2) Кроме того, тупая травма способствует разрыву мембраны Бруха и повышает риск развития хориоидальной неоваскуляризации. 2)
Наиболее важно предотвратить разрывы мембраны Бруха, вызванные травмой. При занятиях спортом надевайте жесткие защитные очки и избегайте прямых ударов по глазам. Рекомендуется избегать компрессии склеры и регулярно посещать офтальмолога для раннего выявления CNV. 2)
Диагноз в основном ставится клинически на основании осмотра глазного дна, при этом основным признаком являются характерные полосы, радиально расходящиеся от диска зрительного нерва.
Основные результаты различных методов визуализации приведены ниже.
| Исследование | Основные результаты |
|---|---|
| ФА (флуоресцентная ангиография) | Участки пигментных полос: дефект окна + окрашивание ткани → яркая гиперфлюоресценция. Участки пигментации: гипофлюоресценция из-за блока. ХНВ: признаки классической ХНВ |
| ИКЗА (индоцианиновая зеленая ангиография) | Участки пигментных полос наиболее четко видны на поздних стадиях как гиперфлюоресценция из-за окрашивания ткани. Важная роль в дифференциальной диагностике |
| ОКТ | Часто встречаются случаи плоской ХНВ, распространяющейся горизонтально. В период высокой активности: субретинальный фибрин, субретинальное кровоизлияние, отек сетчатки. Полезно послойное оценивание полосчатых поражений с помощью en face ОКТ5) |
| ФАФ (фундус-аутофлуоресценция) | Выявляет более обширные повреждения РПЭ, чем другие методы наблюдения. Полезна для оценки зоны поражения. |
Если обращать внимание только на поражение макулы, легко ошибочно диагностировать возрастную макулярную дегенерацию (ВМД) или полиповидную хориоидальную васкулопатию (ПХВ). Ключом к дифференциальной диагностике является наблюдение перипапиллярной области.
При подозрении на АС важен осмотр кожи, а при подозрении на сопутствующую ПКЭ следует проконсультироваться с дерматологом и рассмотреть биопсию кожи. При подтверждении ПКЭ необходимо также тщательное обследование сердечно-сосудистой системы.
Часто протекают бессимптомно, поэтому обнаруживаются случайно при плановом офтальмологическом осмотре или при посещении дерматолога (при диагностике ПКЭ). Также могут быть выявлены при скрининговом офтальмологическом осмотре пациентов с болезнью Педжета или серповидноклеточной анемией. Поскольку к моменту появления метаморфопсий или снижения остроты зрения часто уже имеется ХНВ, пациентам из группы высокого риска важно регулярно посещать офтальмолога даже при отсутствии симптомов.
При изолированной АС (без CNV) специфическое лечение не требуется, основой является регулярное наблюдение. Проводится консультирование пациента по предотвращению травм. 2)
При формировании CNV между диском зрительного нерва и макулой существует тенденция к быстрому прогрессированию в макулярную область. Прогноз при естественном течении очень плохой, требуется незамедлительное начало лечения.
Прежние методы лечения (ограниченная эффективность): удаление новообразованных сосудов, лазерная фотокоагуляция, фотодинамическая терапия (ФДТ), локальное введение стероидов — эффект был ограниченным, часты рецидивы, лечение часто было затруднительным.
Текущая терапия первой линии: интравитреальное введение анти-VEGF препаратов
Долгосрочный прогноз характеризуется высокой частотой рецидивов, и многим пациентам требуются инъекции в течение нескольких лет. Сообщается, что прогрессирование макулярной атрофии ограничивает долгосрочный прогноз зрения. 10)
ФДТ применялась при экстрафовеолярной ХНВ до эпохи анти-VEGF, но в настоящее время преобладает монотерапия анти-VEGF. 2)
Интравитреальные инъекции анти-VEGF (ранибизумаб, бевацизумаб, афлиберцепт) приводят к стабилизации или улучшению зрения через 12 месяцев. 7), 8), 9) Однако частота рецидивов высока, и часто требуется больше дополнительных инъекций, чем при возрастной макулярной дегенерации. В долгосрочной перспективе у некоторых пациентов прогрессирует макулярная атрофия, что ограничивает прогноз по зрению. 10)
Мембрана Бруха представляет собой пятислойную структуру, богатую эластином и коллагеном, расположенную между хориокапиллярами и РПЭ, и отвечает за транспорт метаболитов и питательных веществ. 2)
При ПКЭ мутации гена ABCC6 приводят к дефициту функции MRP6, что снижает секрецию антикальцифицирующих факторов, таких как неорганический пирофосфат и фетуин-А, из печени. В результате кальций откладывается в эластических тканях по всему организму, а мембрана Бруха кальцифицируется, становится хрупкой и разрывается. 4)
Через разрывы мембраны Бруха и поврежденные участки РПЭ возникает CNV 2-го типа. Утолщение и кальцификация мембраны Бруха также наблюдаются в плаценте плода, что предполагает метаболические изменения.
Патогенез ангиоидных полос сетчатки прогрессирует поэтапно.
Начальная стадия
Утолщение мембраны Бруха: начинается кальцификация, мембрана утолщается.
Уменьшение пигментных гранул: пигментные гранулы в РПЭ уменьшаются.
Симптомы: на этой стадии симптомы отсутствуют.
Прогрессирующая стадия
Отслойка пигмента: частичная отслойка РПЭ.
Формирование пигментных пятен: появляются на глазном дне в виде радиальных полос вокруг диска зрительного нерва.
Симптомы: при наличии только полос обычно симптомы отсутствуют.
Терминальная стадия
Развитие ХНВ: через разрыв проникает ХНВ 2-го типа (над РПЭ). Часто возникает в макуле и распространяется к фовеа.
Субретинальное кровоизлияние: кровоизлияние возникает из-за разрыва ХНВ.
Дисковидный рубец: в конечном итоге в макуле формируется рубец, что приводит к значительному снижению зрения.
Связь с системными заболеваниями: ПЭКС вызван мутацией гена ABCC6, что приводит к прогрессирующему поражению эластических волокон по всему организму (кожа, сердечно-сосудистая система, желудочно-кишечный тракт, плацента). Возможно сочетание с сердечно-сосудистыми заболеваниями (стенокардия, гипертония, заболевания периферических артерий, желудочно-кишечные кровотечения), поэтому рекомендуется обследование не только у дерматолога, но и у кардиолога. 2)
Патологически отмечаются обширная кальцификация и утолщение мембраны Бруха. В области разрыва РПЭ истончается, проникает фиброваскулярная ткань, формируя субретинальное кровоизлияние, ХНВ и дисковидный рубец. 2)
AS-CNV имеет более высокую частоту рецидивов по сравнению с AMD-CNV, что вызывает обсуждение необходимости более активных режимов дозирования. При долгосрочном наблюдении (более 5 лет) у многих пациентов прогноз остроты зрения ограничен из-за прогрессирования макулярной атрофии, поэтому разработка методов лечения, замедляющих атрофию, является актуальной задачей. 10)
Прогресс в ОКТА позволяет оценивать микроструктуру CNV, что повышает точность оценки эффективности лечения и выявления рецидивов. 6) Также сообщается о послойной оценке поражений ангиоидных полос с помощью en face ОКТ. 5)
При PXE, вызванном мутациями гена ABCC6, сообщается о клинических испытаниях антикальцифицирующей терапии, такой как заместительная терапия неорганическим пирофосфатом и этидронатом.
Kranenburg и соавт. (2018) в РКИ проверили эффективность этидроната (бисфосфоната) в подавлении прогрессирования эктопической кальцификации у пациентов с PXE. 11) Было подтверждено замедление прогрессирования в некоторых участках кальцификации, однако для установления эффективности необходимы дальнейшие исследования.
Продолжаются исследования патогенеза PXE на мышиных моделях (Abcc6-/-), а также ведутся фундаментальные исследования в области генной и молекулярно-таргетной терапии. 4)
