Tumor kelenjar lakrimal adalah neoplasma yang berasal dari kelenjar lakrimal di dalam orbita. Insiden tahunan sekitar 1 per juta orang, dan mencakup sekitar 10% dari lesi orbita.
Karena kelenjar lakrimal secara embriologis berbagi asal dengan kelenjar ludah, sistem klasifikasi tumor kelenjar ludah digunakan untuk klasifikasi tumor kelenjar lakrimal.
Tumor kelenjar lakrimal secara luas diklasifikasikan menjadi tumor epitelial dan tumor non-epitelial. Tabel berikut menunjukkan klasifikasi dan karakteristik utama.
Adenoma pleomorfik: Tumor jinak paling umum, mencakup sekitar 70% dari tumor epitelial kelenjar lakrimal. Secara histologis, menunjukkan gambaran beragam dengan campuran komponen epitel dan jaringan mirip stroma. Lebih sering terjadi pada wanita usia 30-40 tahun.
Karsinoma kistik adenoid: Tumor epitelial ganas terbanyak (sekitar 60%). Lebih sering pada pria, muncul dari remaja hingga lanjut usia.
Adenokarsinoma pleomorfik: Perubahan ganas di dalam adenoma pleomorfik.
Karsinoma mukoepidermoid: Terbagi menjadi derajat rendah dan tinggi.
Adenokarsinoma primer: Prognosis sangat buruk (angka kematian 70% dalam 3 tahun).
Limfoma mencakup sekitar 37% dari seluruh tumor ganas kelenjar lakrimal. Lebih sering terjadi setelah usia 60 tahun.
Limfoma jaringan limfoid terkait mukosa (MALT) (mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma): Mencakup 70-80% limfoma adneksa okular.
Limfoma sel B besar difus: 10-20%. Progresif cepat dan prognosis buruk.
Limfoma folikular: Relatif jarang.
Insiden tahunan limfoma adneksa okular meningkat dengan laju 4,5%. 1)
QApa saja jenis tumor kelenjar lakrimal?
A
Secara umum terbagi menjadi tumor epitelial dan non-epitelial. Pada tumor epitelial, adenoma pleomorfik jinak dan karsinoma kistik adenoid ganas adalah yang paling umum, sedangkan pada tumor non-epitelial, limfoma ganas (terutama limfoma MALT) mendominasi. Lihat tabel klasifikasi di bagian ini untuk detail.
Pembengkakan kelenjar lakrimal bilateral akibat tumor kelenjar lakrimal dan perjalanan setelah pengobatan
Khanna D, et al. Suppurative dacroadenitis causing ocular sicca syndrome in classic Wegener’s granulomatosis. Indian J Ophthalmol. 2011. Figure 1. PMCID: PMC3116546. License: CC BY.
(a) Dakrioadenitis bilateral dengan krusta hidung, dan (b) hilangnya tumor kelenjar lakrimal setelah satu bulan terapi imunosupresif meskipun terdapat ptosis palpebra kiri. Sesuai dengan pembengkakan kelenjar lakrimal yang dibahas di bagian “2. Gejala utama dan temuan klinis”.
Temuan klinis memiliki karakteristik tergantung pada jenis tumor.
Adenoma Pleomorfik
Deviasi bola mata: Deviasi ke depan, bawah, dan bawah sisi hidung adalah tipikal.
Pertumbuhan lambat: Rata-rata durasi gejala sekitar 2 tahun. Tidak nyeri adalah ciri khas.
Massa subkutan teraba: Massa kenyal keras teraba di sisi temporal kelopak mata atas.
Gejala awal: Sekitar setengah kasus berupa deviasi bola mata unilateral tanpa nyeri, setengah lainnya berupa ptosis.
Karsinoma Adenoid Kistik
Pertumbuhan cepat: Tumbuh lebih cepat daripada adenoma pleomorfik. Durasi gejala sering kurang dari 6 bulan.
Nyeri: Nyeri sering muncul akibat invasi saraf.
Invasi perineural: Mencapai hingga 85%. Dapat terjadi penurunan sensasi di area distribusi cabang pertama dan kedua saraf trigeminal.
Peningkatan nyeri mendadak: Tanda penting yang mencurigakan transformasi maligna.
Limfoma kelenjar lakrimal
Usia rentan: Lebih sering terjadi setelah usia 60 tahun.
Bilateral: Sekitar 25% terjadi bilateral.
Keterlibatan sistemik: Sekitar 34% terkait dengan limfoma sistemik.
Tipe jaringan limfoid terkait mukosa: Perjalanan lambat dan tidak nyeri. Tipe sel besar menunjukkan progresi cepat dan tanda inflamasi.
Deformitas berbentuk S (deformitas kelopak mata atas) dan deviasi bola mata ke bawah atau ke bawah-dalam adalah temuan umum pada tumor kelenjar lakrimal. Dapat disertai entropion kelopak mata bawah.
Pada kasus pria 60 tahun dengan limfoma jaringan limfoid terkait mukosa kelenjar lakrimal yang dilaporkan oleh Zhong dkk., proptosis adalah 17 mm pada mata kanan dan 12 mm pada mata kiri dengan deviasi ke bawah-nasal. CT menunjukkan massa 3,3×2,3×2,4 cm di kelenjar lakrimal kanan. 1)
QApa perbedaan gejala antara adenoma pleomorfik dan karsinoma adenoid kistik?
A
Adenoma pleomorfik ditandai dengan pertumbuhan lambat dan tidak nyeri, dengan durasi gejala rata-rata sekitar 2 tahun. Sebaliknya, karsinoma adenoid kistik tumbuh lebih cepat daripada adenoma pleomorfik dan cenderung disertai nyeri. Karena invasi perineural mencapai 85%, kelainan sensorik wajah juga dapat menjadi petunjuk. Namun, perbedaan definitif antara jinak dan ganas hanya dapat ditentukan melalui pemeriksaan histopatologi.
Limfoma jaringan limfoid terkait mukosa terjadi karena stimulasi antigen kronis yang mengaktifkan jalur NF-κB secara konstitutif, menyebabkan proliferasi neoplastik sel B. 1)
Infeksi Helicobacter pylori pada limfoma jaringan limfoid terkait mukosa lambung dikenal sebagai model klasik dari peradangan menuju tumorigenesis. 1)
Pada limfoma jaringan limfoid terkait mukosa kelenjar lakrimal, hubungan dengan Chlamydia psittaci telah dilaporkan pada lebih dari 50% kasus di Italia dan Korea. 1)
Penyakit autoimun (artritis reumatoid, tiroiditis Hashimoto, sindrom Sjögren) juga dianggap meningkatkan risiko limfoma jaringan limfoid terkait mukosa. 1)
Tabel berikut menunjukkan karakteristik pemeriksaan pencitraan utama.
Pemeriksaan
Yang Dievaluasi
Karakteristik Pencitraan Adenoma Pleomorfik
CT
Perubahan tulang dan kalsifikasi
Batas tegas, bentuk bulat hingga oval
MRI
Jaringan lunak
Sinyal rendah hingga sedang pada T1 / tinggi pada T2, kontras sedang
PET/CT
Evaluasi metastasis sistemik
—
CT: Berguna untuk menilai perubahan tulang dan kalsifikasi. Pada adenoma pleomorfik, terlihat pelebaran tekan fosa lakrimalis, sklerosis tulang, dan penipisan tulang. Tumor ganas seringkali memiliki batas tidak jelas. Ukuran tumor, lokasi, dan ada tidaknya defek tulang sangat penting untuk perencanaan operasi.
MRI: Unggul dalam menilai jaringan lunak. Adenoma pleomorfik pada gambaran T1-weighted menunjukkan intensitas sinyal yang sama atau lebih rendah dari otot ekstraokular, pada T2-weighted menunjukkan intensitas sinyal lebih tinggi dari otot ekstraokular, dan menunjukkan efek kontras sedang. Pada tumor yang tumbuh besar, dapat terjadi degenerasi kistik dan kalsifikasi internal. MRI dianggap sebagai standar emas untuk diagnosis limfoma adneksa okuli. 1)
PET/CT dan skintigrafi galium: Digunakan untuk mengevaluasi limfoma sistemik dan metastasis jauh.
Perlu dicatat bahwa seringkali sulit untuk membedakan adenoma pleomorfik dari tumor epitel ganas hanya berdasarkan temuan pencitraan, dan diperlukan penilaian komprehensif yang menggabungkan informasi klinis.
Kebijakan biopsi bervariasi tergantung pada penyakit yang dicurigai.
Kecurigaan limfoma/tumor ganas: Dilakukan biopsi eksisi perkutan. Sayatan dilakukan di bawah alis lateral, dan tumor direseksi setidaknya sekitar 5 mm³ atau lebih.
Kecurigaan adenoma pleomorfik: Biopsi jarum atau biopsi eksisi pada prinsipnya dihindari karena risiko penyebaran tumor dan kekambuhan akibat ruptur kapsul.
Flow sitometri dan tes rearransemen gen: Dilakukan untuk mengkonfirmasi monoklonalitas pada kasus yang dicurigai limfoma.
Kista kelenjar lakrimal: Dapat diidentifikasi dengan transiluminasi.
Dakrioadenitis: Dapat disebabkan oleh virus atau autoimun. Sekitar 30% biopsi kelenjar lakrimal didiagnosis sebagai dakrioadenitis idiopatik.
Penyakit mata terkait IgG4 (Penyakit Mikulicz): Ditandai dengan pembesaran kelenjar bilateral. Pengukuran kadar IgG4 berguna.
Hiperplasia limfoid reaktif: Biopsi diperlukan untuk membedakan dari limfoma maligna.
Karsinoma kistik adenoid: Terdapat nyeri, pertumbuhan cepat, dan destruksi tulang.
QApakah biopsi diperlukan meskipun dicurigai adenoma pleomorfik?
A
Pada kecurigaan adenoma pleomorfik, prinsipnya adalah menghindari biopsi secara aktif. Karena jika kapsul pecah saat biopsi, sel tumor dapat menyebar ke jaringan sekitarnya, meningkatkan angka rekurensi secara signifikan. Jika pencitraan sangat mendukung adenoma pleomorfik, dilakukan eksisi total langsung secara en bloc. Sebaliknya, jika dicurigai limfoma atau penyakit inflamasi, biopsi eksisi diindikasikan.
Jika adenoma pleomorfik ditemukan, operasi dini dianjurkan karena tumor yang terlalu besar akan sulit dioperasi.
Eksisi en bloc adalah prinsip: Tumor harus dieksisi seluruhnya sebagai satu kesatuan tanpa merusak kapsul pada operasi pertama. Jika eksisi tidak lengkap, tumor akan berulang berulang kali.
Biopsi jarum atau biopsi eksisi merupakan kontraindikasi: Karena dapat menyebabkan penyebaran dan rekurensi tumor.
Adenoma pleomorfik palpebra: Dapat dieksisi dengan anestesi lokal melalui sayatan memanjang pada garis lipatan kelopak mata.
Adenoma pleomorfik orbita: Memerlukan osteotomi (osteotomi rekonstruktif). Tulang tepi orbita sering menghalangi eksisi total adenoma pleomorfik yang terletak di fosa kelenjar lakrimal, dan sulit mencapai eksisi total tanpa osteotomi. Prosedur operasi adalah melakukan osteotomi dari takik supraorbital hingga tepi atas arkus zigomatikus, mengekstraksi tumor, kemudian mengembalikan tulang dan memperbaikinya dengan jahitan periosteum.
Masalah reseksi tidak lengkap: Risiko kekambuhan meningkat secara signifikan pada kasus reseksi tidak lengkap, dan risiko transformasi ganas meningkat dengan kekambuhan berulang.
Kasus yang dapat direseksi total: Bertujuan untuk reseksi tumor secara lengkap.
Kasus yang tidak dapat direseksi total: Dilakukan reseksi luas (eksenterasiorbita) setelah biopsi eksisi, ditambah radioterapi. Iradiasi eksternal setelah debulking tumor juga merupakan pilihan.
Kemoterapi neoadjuvan: Kemoterapi neoadjuvan melalui arteri karotis eksterna dilakukan pada beberapa kasus.
Terapi ion karbon berat: Masih dalam tahap uji klinis, sedang diteliti sebagai pilihan yang berpotensi menyelamatkan orbita (lihat bagian Penelitian Terbaru).
Prognosis sangat bervariasi tergantung pada tipe histologis.
Adenoma pleomorfik: Karena tumor jinak, prognosis baik, tetapi diperlukan follow-up jangka panjang. Dapat berubah menjadi karsinoma pleomorfik 5-20 tahun setelah pengangkatan. Kasus eksisi tidak lengkap berisiko tinggi rekurensi.
Karsinoma adenoid kistik: Rata-rata survival 36 bulan, survival 10 tahun 20-30%, prognosis buruk. Sekitar 50% mengalami metastasis jauh (sering ke paru dan tulang). Invasi saraf dan limfatik kuat, dapat terjadi invasi ke batang otak. Perjalanan penyakit derajat tinggi dengan destruksi tulang.
Adenokarsinoma primer: Mortalitas 70% dalam 3 tahun, prognosis sangat buruk.
Limfoma tipe MALT: Metastasis sedikit, respons baik terhadap radioterapi, prognosis relatif baik.
Limfoma sel B besar difus: Mudah metastasis, prognosis buruk.
QBagaimana cara mengobati limfoma ganas (tipe MALT)?
A
Pada limfoma MALT lokal, observasi atau radioterapi (30 Gy) adalah pilihan pertama. Jika CD20 positif, rituximab (375 mg/m² setiap minggu selama 4 siklus) efektif. Jika terdapat metastasis sistemik, kemoterapi seperti R-CHOP diindikasikan. Limfoma MALT merespon baik terhadap radioterapi dan prognosis relatif baik.
6. Fisiopatologi dan Mekanisme Terjadinya yang Detail
Merupakan massa yang berbatas tegas dan terbungkus pseudokapsul. Ditandai dengan pola bifasik yang terdiri dari sel epitel dan mioepitel serta komponen mesenkim, yang menjadi asal nama “pleomorfik” karena keragaman histologis ini.
Sel tumor tumbuh membentuk lumen. Dinding lumen terdiri dari dua lapisan, dengan sel tumor di lapisan luar berbentuk kuboid kecil atau gelendong dan memiliki karakter sel mioepitel. Sel mioepitel ini meluas ke stroma dan mengalami metaplasia untuk menghasilkan zat yang berasal dari mesoderm seperti mukus (mengandung glikosaminoglikan) dan tulang rawan.
Lapisan luar (sel mioepitel): Menghasilkan matriks mukus dan tulang rawan.
Lapisan dalam (sel epitel): Membentuk struktur seperti kelenjar yang mensekresi glikoprotein.
Pseudokapsul tipis dan tidak sempurna, sehingga mudah terjadi penyebaran tumor akibat robekan kapsul.
Ditandai dengan pola pertumbuhan padat dan bertali serta invasi perineural yang mencolok. Sel tumor berukuran kecil dengan inti yang kaya kromatin. Invasi perineural dapat dikonfirmasi dengan pewarnaan neurofilamen.
Subtipe histologis diklasifikasikan menjadi 5 jenis.
Tipe kribriform: Subtipe yang paling umum. Ditandai dengan rongga seperti saringan.
Tipe padat (solid)
Tipe sklerosis (sclerosing)
Tipe komedokarsinoma
Tipe tubular
Adenokarsinoma pleomorfik dan karsinoma mukoepidermoid
Menunjukkan proliferasi difus sel limfoid, dan klonalitas tunggal (proliferasi sel B monoklonal) dapat dikonfirmasi dengan pewarnaan imun dan Southern blot.
Pada kasus yang dilaporkan oleh Zhong dkk., pewarnaan imunohistokimia menunjukkan CD20 positif, CD79a positif, PAX5 positif, CD10 positif, BCL2 negatif, BCL6 positif. Indeks proliferasi Ki67 sekitar 60% di pusat germinal dan sekitar 15% di daerah sel plasma. 1)
Gen fusi MYB-NFIB: Fusi faktor transkripsi MYB dengan NFIB menyebabkan ekspresi berlebih gen target MYB, mengakibatkan kelainan proliferasi, kelangsungan hidup, dan diferensiasi sel.
Translokasi kromosom: Translokasi 6q22-23 dan 9pq23-24 terlibat.
Mekanisme molekuler limfoma jaringan limfoid terkait mukosa
Stimulasi antigen kronis (infeksi Chlamydia psittaci, reaksi autoimun) secara terus-menerus mengaktifkan sinyal reseptor sel B. 1)
Hal ini mengaktifkan jalur NF-κB secara konstitutif, mendorong proliferasi dan kelangsungan hidup sel B tumor. 1)
Limfoma jaringan limfoid terkait mukosa lambung akibat Helicobacter pylori adalah model klasik di mana regresi tumor dikonfirmasi setelah eradikasi infeksi. 1)
7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)
Terapi ion berat (ion karbon) sedang dalam uji klinis yang terutama menargetkan karsinoma kistik adenoid. Dibandingkan dengan radioterapi eksternal konvensional, terapi ini memiliki konsentrasi dosis yang lebih tinggi berkat puncak Bragg, memungkinkan pemberian dosis tinggi sambil mempertahankan orbita. Saat ini masih dalam tahap uji klinis dan belum ditetapkan sebagai terapi standar.
Fluoresensi in situ hibridisasi (FISH) dianggap sebagai alat penting untuk konfirmasi genetika molekuler dalam diagnosis limfoma jaringan limfoid terkait mukosa. 1)
Pemantauan rekombinasi gen imunoglobulin rantai berat (IGH) dan rantai kappa (IGK) diharapkan memungkinkan evaluasi respons pengobatan dan deteksi penyakit residual minimal. 1)
Rasio sel T regulator (Treg) terhadap sel T helper 17 diduga terkait dengan hasil tumor, dan pemahaman tentang mikro lingkungan imun diharapkan dapat mengarah pada penemuan target terapi baru. 1)
Zhong Q, Yan Y, Li SL. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the lacrimal gland: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(21):e38303.
