تومورهای غده اشکی، نئوپلاسمهایی هستند که از غده اشکی درون کاسه چشم منشأ میگیرند. میزان بروز سالانه حدود 1 در یک میلیون نفر تخمین زده میشود و حدود 10% از ضایعات اشغالکننده کاسه چشم را تشکیل میدهند.
از آنجا که غده اشکی از نظر جنینشناسی با غدد بزاقی منشأ مشترک دارد، برای طبقهبندی تومورهای آن از سیستم طبقهبندی تومورهای غدد بزاقی استفاده میشود.
آدنوم پلئومورفیک: شایعترین تومور خوشخیم که حدود ۷۰٪ از تومورهای اپیتلیال غده اشکی را تشکیل میدهد. از نظر بافتشناسی، ظاهری متنوع با ترکیبی از اجزای اپیتلیال و بافت شبه استرومایی دارد. در زنان ۳۰-۴۰ ساله شایعتر است.
کارسینوم آدنوئید کیستیک: شایعترین تومور بدخیم اپیتلیال (حدود 60%). بیشتر در مردان و از نوجوانی تا پیری رخ میدهد.
کارسینوم پلئومورفیک: تغییر بدخیم در داخل آدنوم پلئومورفیک.
کارسینوم موسینواپیدرموئید: به دو نوع درجه پایین و درجه بالا تقسیم میشود.
آدنوکارسینوم اولیه: پیشآگهی بسیار ضعیف (میزان مرگومیر 3 ساله 70%).
لنفوم حدود 37% از کل تومورهای بدخیم غده اشکی را تشکیل میدهد. بیشتر در دهه 60 سالگی به بعد رخ میدهد.
لنفوم بافت لنفاوی مرتبط با مخاط (MALT) (mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma): 70 تا 80% از لنفومهای آدنکس چشم را تشکیل میدهد.
لنفوم سلول B بزرگ منتشر: 10 تا 20%. پیشرفت سریع و پیشآگهی ضعیف.
لنفوم فولیکولار: نسبتاً نادر.
بروز سالانه لنفوم آدنکس چشم با نرخ 4.5% در حال افزایش است. 1)
Qچه نوع تومورهای غده اشکی وجود دارد؟
A
به طور کلی به تومورهای اپیتلیال و غیراپیتلیال طبقهبندی میشوند. در نوع اپیتلیال، آدنوم پلئومورفیک خوشخیم و کارسینوم آدنوئید کیستیک بدخیم شاخص هستند و در نوع غیراپیتلیال، لنفوم بدخیم (به ویژه لنفوم بافت لنفاوی مرتبط با مخاط) اکثریت را تشکیل میدهد. برای جزئیات به جدول طبقهبندی این بخش مراجعه کنید.
تورم دوطرفه غده اشکی ناشی از تومور غده اشکی و روند پس از درمان
Khanna D, et al. Suppurative dacroadenitis causing ocular sicca syndrome in classic Wegener’s granulomatosis. Indian J Ophthalmol. 2011. Figure 1. PMCID: PMC3116546. License: CC BY.
(a) داکریوآدنیت دوطرفه همراه با پوستههای بینی و (b) ناپدید شدن تومور غده اشکی یک ماه پس از درمان سرکوبکننده ایمنی، اگرچه پتوز پلک چپ مشاهده میشود. مربوط به تورم غده اشکی است که در بخش «2. علائم اصلی و یافتههای بالینی» بحث شده است.
یافتههای بالینی بسته به نوع تومور ویژگیهای خاصی دارند.
آدنوم پلئومورفیک
جابجایی کره چشم: جابجایی به سمت جلو، پایین و پایین-داخلی معمول است.
رشد آهسته: میانگین مدت علائم حدود ۲ سال است. بدون درد بودن مشخصه آن است.
لمس توده زیرجلدی: توده سفت و الاستیک در سمت گیجگاهی پلک فوقانی لمس میشود.
علائم اولیه: حدود نیمی از موارد با جابجایی یک طرفه بدون درد و نیمی دیگر با پتوز تظاهر میکنند.
کارسینوم آدنوئید کیستیک
رشد سریع: رشد سریعتر از آدنوم پلئومورفیک. مدت علائم اغلب کمتر از ۶ ماه است.
درد: درد ناشی از تهاجم عصبی با فراوانی بالا رخ میدهد.
تهاجم اطراف عصبی: تا ۸۵٪ موارد. ممکن است کاهش حس در نواحی شاخه اول و دوم عصب سهقلو مشاهده شود.
افزایش ناگهانی درد: نشانه مهمی برای مشکوک شدن به بدخیمی.
لنفوم غده اشکی
سن شایع: بیشتر پس از ۶۰ سالگی.
دو طرفه: حدود ۲۵٪ موارد به صورت دو طرفه بروز میکند.
درگیری سیستمیک: حدود ۳۴٪ موارد با لنفوم سیستمیک همراه است.
نوع لنفوم مرتبط با مخاط: سیر آهسته و بدون درد. نوع سلول بزرگ با پیشرفت سریع و علائم التهابی همراه است.
تغییر شکل S شکل (تغییر شکل پلک فوقانی) و جابجایی کره چشم به سمت پایین و داخل، یافتههای مشترک تومورهای ناحیه غده اشکی هستند. ممکن است با انتروپیون پلک تحتانی همراه باشد.
در یک مورد از لنفوم مرتبط با مخاط غده اشکی در یک مرد ۶۰ ساله که توسط Zhong و همکاران گزارش شده است، میزان پروپتوزیس ۱۷ میلیمتر در چشم راست و ۱۲ میلیمتر در چشم چپ با جابجایی به سمت پایین و بینی بود. در CT یک توده ۳.۳×۲.۳×۲.۴ سانتیمتر در ناحیه غده اشکی راست مشاهده شد. 1)
Qتفاوت علائم آدنوم پلئومورفیک و کارسینوم آدنوئید کیستیک چیست؟
A
آدنوم پلئومورفیک با رشد آهسته و بدون درد مشخص میشود و میانگین مدت علائم حدود ۲ سال است. در مقابل، کارسینوم آدنوئید کیستیک سریعتر از آدنوم پلئومورفیک رشد میکند و اغلب با درد همراه است. به دلیل تهاجم اطراف عصبی تا ۸۵٪ موارد، اختلال حسی صورت نیز میتواند راهنما باشد. با این حال، تشخیص قطعی خوشخیمی یا بدخیمی تنها با بررسی بافتشناسی امکانپذیر است.
جدول زیر ویژگیهای اصلی آزمایشهای تصویربرداری را نشان میدهد.
آزمایش
موضوع ارزیابی
ویژگیهای تصویری آدنوم پلئومورف
سیتی
تغییرات استخوانی و کلسیفیکاسیون
مرز مشخص، کروی تا بیضی
امآرآی
بافت نرم
T1 سیگنال کم تا متوسط / T2 سیگنال بالا، کنتراست متوسط
PET/CT
ارزیابی متاستازهای سیستمیک
—
CT: برای ارزیابی تغییرات استخوانی و کلسیفیکاسیون مفید است. در آدنوم پلئومورفیک، اتساع فشاری حفره اشکی، اسکلروز استخوان و نازک شدن استخوان مشاهده میشود. تومورهای بدخیم اغلب دارای مرزهای نامشخص هستند. اندازه تومور، موقعیت و وجود نقص استخوانی برای برنامهریزی جراحی ضروری است.
MRI: در ارزیابی بافت نرم برتری دارد. آدنوم پلئومورفیک در تصاویر T1-weighted سیگنالی معادل یا کمتر از عضلات خارج چشمی و در T2-weighted سیگنالی بالاتر از عضلات خارج چشمی نشان میدهد و کنتراست متوسطی دارد. تومورهای بزرگ ممکن است دچار دژنراسیون کیستیک و کلسیفیکاسیون شوند. MRI استاندارد طلایی برای تشخیص لنفوم آدنکس چشم در نظر گرفته میشود. 1)
PET/CT و سینتیگرافی گالیوم: برای ارزیابی لنفوم سیستمیک و متاستازهای دوردست استفاده میشود.
توجه: تمایز بین آدنوم پلئومورفیک و تومورهای بدخیم اپیتلیال تنها بر اساس یافتههای تصویربرداری اغلب دشوار است و نیاز به قضاوت جامع همراه با اطلاعات بالینی دارد.
مشکوک به لنفوم یا تومور بدخیم: بیوپسی برشی از راه پوست انجام میشود. از طریق برش زیر ابرو و خارجی، تومور حداقل به اندازه حدود 5 میلیمتر مکعب برداشته میشود.
مشکوک به آدنوم پلئومورفیک: بیوپسی سوزنی یا برشی اصولاً اجتناب میشود، زیرا خطر انتشار تومور و عود به دلیل پارگی کپسول وجود دارد.
فلوسایتومتری و آزمایش بازآرایی ژن: در موارد مشکوک به لنفوم برای تأیید کلونالیته انجام میشود.
التهاب غده اشکی: انواع ویروسی و خودایمنی دارد. حدود 30% از بیوپسیهای غده اشکی به عنوان التهاب ایدیوپاتیک غده اشکی تشخیص داده میشوند.
بیماری چشمی مرتبط با IgG4 (بیماری میکولیکز): بزرگ شدن دوطرفه غدد مشخصه آن است. اندازهگیری سطح IgG4 مفید است.
هیپرپلازی لنفوئیدی واکنشی: برای افتراق از لنفوم بدخیم، پاتولوژی ضروری است.
کارسینوم آدنوئید کیستیک: همراه با درد، رشد سریع و تخریب استخوان.
Qآیا حتی در صورت مشکوک بودن به آدنوم پلئومورفیک، بیوپسی لازم است؟
A
در صورت مشکوک بودن به آدنوم پلئومورفیک، اصل بر اجتناب فعال از بیوپسی است. زیرا در صورت پارگی کپسول در حین بیوپسی، سلولهای توموری در بافت اطراف پخش شده و میزان عود به طور قابل توجهی افزایش مییابد. در مواردی که تصویربرداری به شدت آدنوم پلئومورفیک را مطرح میکند، رویکرد انجام مستقیم برداشت کامل یکتکه است. از سوی دیگر، در صورت مشکوک بودن به لنفوم یا بیماریهای التهابی، بیوپسی آزمایشی اندیکاسیون دارد.
در صورت تشخیص آدنوم پلئومورفیک، انجام زودهنگام جراحی توصیه میشود. زیرا بزرگ شدن بیش از حد تومور جراحی را دشوار میکند.
اصل برداشت کامل یکتکه: در جراحی اولیه، تومور باید بدون پارگی کپسول به صورت یکتکه برداشته شود. در صورت برداشت ناقص، عود مکرر رخ خواهد داد.
بیوپسی سوزنی و بیوپسی آزمایشی منع مصرف دارند: زیرا باعث انتشار تومور و عود میشوند.
آدنوم پلئومورفیک پلکی: قابل برداشت با بیحسی موضعی از طریق برش کشیده شده در خط چین پلک.
آدنوم پلئومورفیک حدقه: نیاز به استئوتومی (برداشت استخوان با حفظ شکل) دارد. آدنوم پلئومورفیک در حفره غده اشکی اغلب با استخوان لبه حدقه در هنگام برداشت تداخل دارد و دستیابی به برداشت کامل بدون استئوتومی دشوار است. مراحل جراحی شامل استئوتومی از شکاف فوقحدقهای تا لبه فوقانی قوس گونه، برداشت تومور، بازگرداندن استخوان و تثبیت با بخیه پریوست است.
مشکل برداشت ناقص: در موارد برداشت ناقص، خطر عود به طور قابل توجهی افزایش مییابد و عودهای مکرر خطر تبدیل بدخیم را افزایش میدهد.
موارد قابل برداشت کامل: هدف برداشت کامل تومور است.
موارد غیرقابل برداشت کامل: پس از بیوپسی اکسیژنال، برداشت وسیع (اکسانتراسیون محتویات حدقه) به همراه رادیوتراپی انجام میشود. پرتودهی خارجی پس از جراحی کاهش حجم تومور نیز یک گزینه است.
شیمیدرمانی نئوادجوانت: شیمیدرمانی نئوادجوانت از طریق شریان کاروتید خارجی در برخی موارد انجام میشود.
پرتو درمانی با یون کربن: در مرحله کارآزمایی بالینی است و به عنوان گزینهای با پتانسیل حفظ حدقه در حال بررسی است (به بخش «تحقیقات اخیر» مراجعه کنید).
آدنوم پلئومورفیک: به دلیل خوشخیم بودن، پیشآگهی خوب است اما پیگیری طولانیمدت لازم است. ممکن است ۵-۲۰ سال پس از برداشت به کارسینوم پلئومورفیک تبدیل شود. موارد برداشت ناقص خطر عود بالایی دارند.
کارسینوم آدنوئید کیستیک: میانگین بقا ۳۶ ماه، بقای ۱۰ ساله ۲۰-۳۰٪ و پیشآگهی ضعیف. حدود ۵۰٪ متاستاز دوردست (اغلب به ریه و استخوان) میدهند. تهاجم عصبی و لنفاوی شدید است و ممکن است به ساقه مغز نیز نفوذ کند. سیر با درجه بالا همراه با تخریب استخوان.
آدنوکارسینوم اولیه: مرگومیر ۳ ساله ۷۰٪ و پیشآگهی بسیار ضعیف.
لنفوم از نوع بافت لنفاوی مرتبط با مخاط: متاستاز کم، پاسخ خوب به پرتودرمانی و پیشآگهی نسبتاً خوب.
لنفوم منتشر سلول بزرگ B: مستعد متاستاز و پیشآگهی ضعیف.
در لنفوم موضعی از نوع بافت لنفاوی مرتبط با مخاط، مشاهده یا پرتودرمانی (۳۰ گری) انتخاب اول است. در صورت CD20 مثبت، ریتوکسیماب (۳۷۵ میلیگرم/متر مربع هر هفته به مدت ۴ دوره) مؤثر است. در صورت متاستاز سیستمیک، شیمیدرمانی مانند R-CHOP اندیکاسیون دارد. لنفوم از نوع بافت لنفاوی مرتبط با مخاط به پرتودرمانی پاسخ خوب میدهد و پیشآگهی نسبتاً خوب است.
تودهای با حدود مشخص است که توسط یک شبهکپسول احاطه شده است.
الگوی دو فازی متشکل از سلولهای اپیتلیال و میواپیتلیال همراه با اجزای مزانشیمی مشخصه آن است و این تنوع بافتشناسی دلیل نام «پلئومورفیک» (چندریختی) است.
سلولهای توموری در حین تکثیر، لولههایی را تشکیل میدهند. دیواره لولهها دارای ساختار دو لایه است: لایه بیرونی از سلولهای توموری کوچک مکعبی یا دوکی شکل تشکیل شده که ویژگی سلولهای میواپیتلیال را دارند. این سلولهای میواپیتلیال به سمت استروما امتداد یافته و با متاپلازی، مواد مشتق از مزودرم مانند موسین (حاوی گلیکوزآمینوگلیکان) و غضروف تولید میکنند.
لایه بیرونی (سلولهای میواپیتلیال): ماتریکس موسینوئید و غضروفی تولید میکنند.
لایه داخلی (سلولهای اپیتلیال): ساختارهای شبهمجاری را تشکیل میدهند که گلیکوپروتئین ترشح میکنند.
شبهکپسول نازک و ناقص است، بنابراین پارگی کپسول به راحتی منجر به انتشار تومور میشود.
الگوی رشد جامد و طنابی و تهاجم برجسته به اعصاب محیطی از ویژگیهای آن است.
سلولهای توموری کوچک با هستههای غنی از کروماتین هستند.
تهاجم به اعصاب محیطی با رنگآمیزی نوروفیلامنت قابل تأیید است.
زیرگروههای بافتی به پنج نوع تقسیم میشوند.
نوع غربالی (Cribriform): شایعترین زیرگروه. با تشکیل حفرههای غربالی شکل مشخص میشود.
تکثیر منتشر سلولهای لنفوسیتمانند را نشان میدهد و کلونالیته منفرد (تکثیر سلولهای B مونوکلونال) با ایمونوهیستوشیمی و ساترن بلات قابل تأیید است.
در مورد گزارش شده توسط Zhong و همکاران، ایمونوهیستوشیمی CD20 مثبت، CD79a مثبت، PAX5 مثبت، CD10 مثبت، BCL2 منفی، BCL6 مثبت را نشان داد. شاخص تکثیر Ki67 در مرکز زایا حدود 60% و در ناحیه پلاسماسلمانند حدود 15% بود. 1)
تحریک آنتیژنی مزمن (عفونت با کلامیدیا پسیتاسی، واکنش خودایمنی) به طور مداوم سیگنال گیرنده سلول B را فعال میکند. 1)
این منجر به فعالسازی ساختاری مسیر NF-κB میشود که تکثیر و بقای سلولهای B توموری را تقویت میکند. 1)
لنفوم بافت لنفاوی مرتبط با مخاط معده ناشی از هلیکوباکتر پیلوری یک مدل کلاسیک است که در آن ریشهکنی عفونت منجر به پسرفت تومور میشود. 1)
7. تحقیقات اخیر و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
پرتو درمانی با ذرات سنگین (یون کربن) در کارآزماییهای بالینی عمدتاً برای کارسینوم آدنوئید کیستیک در حال انجام است. در مقایسه با پرتودهی خارجی معمولی، به دلیل قله براگ تمرکز دوز بالاتری دارد و امکان تابش دوز بالا را در عین حفظ مدار چشم فراهم میکند. در حال حاضر در مرحله کارآزمایی بالینی است و به عنوان درمان استاندارد تثبیت نشده است.
روش هیبریداسیون فلورسانس درجا (FISH) به عنوان ابزاری مهم برای تأیید ژنتیک مولکولی در تشخیص لنفوم بافت لنفاوی مرتبط با مخاط در نظر گرفته میشود.1)
انتظار میرود که پایش بازآرایی ژن زنجیره سنگین ایمونوگلوبولین (IGH) و زنجیره کاپا ایمونوگلوبولین (IGK) امکان ارزیابی پاسخ به درمان و تشخیص بیماری باقیمانده حداقل را فراهم کند.1)
نشان داده شده است که نسبت سلولهای T تنظیمی (Treg) به سلولهای T helper 17 ممکن است با پیامد تومور مرتبط باشد و انتظار میرود که کشف ریزمحیط ایمنی منجر به جستجوی اهداف درمانی جدید شود.1)
Zhong Q, Yan Y, Li SL. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the lacrimal gland: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(21):e38303.
