Opsoklonus-Miyoklonus Sendromu (OMS), ilk kez 1962’de Marcel Kinsbourne tarafından tanımlanan nadir ve heterojen bir nörolojik sendromdur. Kinsbourne sendromu veya dans eden gözler sendromu olarak da adlandırılır.
Opsoklonus, miyoklonus, serebellar ataksi, bilişsel bozukluk, davranış ve uyku bozukluklarının başlıca semptomlar olduğu otoimmün bir hastalıktır.
Epidemiyoloji
Yıllık insidansı 5 milyonda 1, prevalansı 1 milyonda 1 olan son derece nadir bir hastalıktır. Hem çocuklarda hem de yetişkinlerde görülür, ancak yetişkinlerde görülme sıklığının daha da nadir olduğu tahmin edilmektedir4).
Çocuklarda ve yetişkinlerde ilk belirtiler farklılık gösterir.
Çocuklarda ana belirtiler
Erişkinlerde başlıca belirtiler
OMS’nin tanısal özellikleri olarak dört madde sayılır: ① Opsoklonus, ② Ataksi ve/veya miyoklonus, ③ Davranış değişikliği veya uyku bozukluğu, ④ Paraneoplastik ise nöroblastom tanısı.
Opsoklonus
Bir tür sakkadik girişim (sakkadik intruzyon) olup, sakkadlar arasında boşluk olmaksızın çok yönlü, düzensiz, spontan konjuge sakkadların patlamasıdır. Fiksasyonu bozar ve her yönde yüksek frekanslı, yüksek amplitüdlü düzensiz göz hareketleri olarak gözlenir. İlk değerlendirmede fark edilmeyebilir ve motor semptomlardan birkaç hafta sonra ortaya çıkabilir.
Miyoklonus
Çeşitli özellikler gösterir ve vücudun herhangi bir bölümünü etkileyebilir. Duygusal stres veya hareket girişimleriyle kötüleşir. COVID-19 ile ilişkili vakalarda jeneralize stimulus-sensitive miyoklonus ve aksiyon miyoklonusu bildirilmiştir1).
Serebellar ataksi
Yürüme bozukluğu, trunkal ataksi ve geniş tabanlı yürüyüş ile kendini gösterir.
Diğer
Dizartri, ekstremite ve çene tremoru, ses tremoru eşlik edebilir1, 5, 8).
Aşağıdaki tablo, opsoklonus ve benzeri oküler motor anormalliklerin ayırıcı tanısını göstermektedir.
| Bulgular | Yavaş faz | Yön | Özellikler |
|---|---|---|---|
| Nistagmus | Var | Sabit yön | Yavaş faz + hızlı faz |
| Göz flutter’ı | Yok | Sadece horizontal | Tam horizontal |
| Kare dalga ritmi | Yok | Horizontal | Normal sakkad aralığı var |
| Opsoklonus | Yok | Çok yönlü | Her yönde düzensiz göz hareketleri |
Nistagmusta yavaş faz (yavaş hareket) varken opsoklonusta yoktur. Ayrıca oküler flutter da yavaş faz olmaksızın sadece yatay yönde hızlı göz hareketleridir ve opsoklonus çok yönlü olmasıyla ayrılır. Kare dalga ritmi hızlı sakkadik hareketlerdir ancak normal sakkad aralığını korumasıyla farklılık gösterir.
Kesin etiyoloji bilinmemekle birlikte, enfeksiyöz veya paraneoplastik süreçlere bağlı otoimmün inflamasyon güçlü bir hipotezdir. Hücresel ve humoral immün mekanizmalar rol oynar ve hastaların çoğu bilinen antinöral antikorlar açısından seronegatifir.
Etiyoloji kabaca üç kategoriye ayrılır.
Paraneoplastik
Çocuklar: OMS hastalarının yaklaşık %50’sinde gizli nöroblastom vardır. Nöroblastomlu çocukların yaklaşık %2’sinde OMS gelişir.
Yetişkinler: OMS vakalarının %20-40’ı paraneoplastiktir. En sık küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC), ardından meme adenokarsinomu 8) görülür. 30 yaş altı kadınlarda over teratomu ilişkilidir 6).
İlişkili antikorlar: anti-Ri (ANNA-2) en tipik olanıdır 2). anti-Hu, anti-Ma vb. Antikor negatif paraneoplastik OMS de mevcuttur 7).
Enfeksiyon sonrası/enfeksiyona eşlik eden
Başlıca ilişkili patojenler: Lyme hastalığı, EBV, HIV (immün rekonstitüsyon sendromu), Mycoplasma pneumoniae, rotavirüs.
COVID-19 ilişkili: Solunum semptomlarından 2 gün ila 3 hafta sonra başlar 1).
Batı Nil virüsü ile ilişkili: IVIG ile iyileşme bildirilen vaka raporları mevcuttur3).
Aşı sonrası: Suçiçeği, kızamık, DPT aşılarından sonra ortaya çıktığı bildirilmiştir.
Toksik ve metabolik
Fenitoin aşırı dozu, hiperosmolar nonketotik diyabetik koma, kokain zehirlenmesi gibi durumlarda da ortaya çıkabilir.
Çocuklarda yaklaşık %50’sinde nöroblastom gizli olduğundan, çocukluk çağı OMS’sinde tüm vakalarda nöroblastom değerlendirmesi gereklidir9). Yetişkinlerde OMS vakalarının %20-40’ı paraneoplastiktir ve en sık ilişkili tümörler küçük hücreli akciğer kanseri ve meme kanseridir. Her yaşta enfeksiyon sonrası ortaya çıkabilir.
OMS, klinik bulgulara dayanan bir klinik tanıdır ve kesin bir test veya biyobelirteç yoktur. Tanıda gecikme yaygındır ve semptomlardan tanıya kadar geçen medyan süre 11 haftadır4).
Nistagmus, oküler flutter ve kare dalga ritmi ile ayırıcı tanı için “Klinik Bulgular” bölümüne bakınız. Vestibüler nörit, benign paroksismal pozisyonel vertigo, inme, beyin tümörü, otoimmün ensefalit, multipl skleroz ve okülomotor apraksi de ayırıcı tanıda yer alır4, 7). Okülomotor apraksi, sakkadik göz hareketlerinin bozulduğu bir hastalıktır ve opsoklonustan farklı olarak, yeni bir hedefe bakış değişikliğinde karakteristik baş kompansasyon hareketleri göstermesiyle ayrılır.
Beyin Görüntüleme (MRI)
Amaç, primer CNS hastalığını dışlamaktır. Birçok OMS vakasında MRI normaldir. Bazı vakalarda T2-FLAIR hiperintensitesi (serebellum, temporal lob) bildirilmiştir3, 2) ve kronik dönemde serebellar atrofi görülebilir9).
Beyin Omurilik Sıvısı (BOS) Analizi
CNS hastalıklarını dışlamak için kullanılır. Çoğu vakada normal veya hafif anormaldir. Bazılarında oligoklonal bant pozitifliği ve hafif protein yüksekliği görülür 2, 4). BOS’taki CD19+ B hücre genişlemesi (maksimum %29), hastalık aktivitesi biyobelirteç adayı olarak araştırılmaktadır 4).
Malignite taraması
Anti-nöronal antikor paneli
Anti-Ri (ANNA-2), anti-Hu, anti-Yo, anti-Ma, anti-NMDA reseptörü vb. araştırılır. Ancak birçok hastada antikor negatiftir.
PNS-Care skorlama sistemi (2021 uluslararası paneli) klinik fenotip, antikor tipi, kanser varlığı ve takip süresini dikkate alarak kesin (8 puan üzeri), olası (6-7 puan) ve mümkün (4-5 puan) olarak sınıflandırır 7).
Tedavinin temelini immünomodülatör tedavi oluşturur. Paraneoplastik durumlarda tümör hedefli tedavi zorunludur ve tümör tedavisi ile immünomodülatör tedavi eş zamanlı yapılır. Tanıdaki gecikme nörolojik, psikolojik ve davranışsal prognozun kötüleşmesiyle ilişkili olduğundan erken tedavi önemlidir.
Kortikosteroidler
Metilprednizolon intravenöz puls (1 g/gün × 3-5 gün) standart protokoldür 2, 6, 7).
ACTH (Adrenokortikotropik Hormon)
Çocuklarda ve erişkinlerde standart tedavi olarak kabul edilir.
IVIG (İntravenöz İmmünoglobulin)
Toplam 2 g/kg doz 3-5 güne bölünerek uygulanır 1, 6). COVID-19 ilişkili vakalarda 1 hafta sonra iyileşme başladığı ve 4 hafta sonra tam iyileşme olduğu 1), Batı Nil virüsü ilişkili vakalarda ise 5 günlük uygulama sonrası iyileşme olduğu bildirilmiştir 3).
Rituksimab (rituximab)
Steroid ve IVIG’in yetersiz kaldığı olgularda eklenir. Over teratomuna bağlı OMS’de 1 g × 2 doz sonrası 6. ve 12. aylarda tekrarlanarak 30 ay nükssüz seyir bildirilmiştir6). Çoklu ilaç kombinasyonu ile immünsüpresyonun tek ilaca göre daha etkili olabileceği düşünülmektedir.
Diğer immünsüpresif ilaçlar
Azatioprin, mikofenolat mofetil8, 7), siklofosfamid gibi ilaçlar kullanılır.
Miyoklonusun azaltılmasında aşağıdaki ilaçlar kullanılır.
Tümör hedefli tedavi (cerrahi, kemoterapi, radyoterapi) esastır. Tümör rezeksiyonu her zaman nörolojik iyileşme sağlamaz; rezeksiyondan 1 ay sonra OMS geliştiği bildirilmiştir6). Küçük hücreli akciğer kanserinde karboplatin + etoposid kemoterapisi8), meme kanserinde neoadjuvan kemoterapi + rituksimab ile iyileşme bildirilmiştir7).
Tedavi süresi etiyoloji, şiddet ve tedavi yanıtına göre değişir. IVIG ile birkaç hafta ila birkaç ay içinde düzelme görülebilirken 3, 4), nüksü önlemek için rituximab gibi uzun süreli immünosupresif tedavi gerekebilir 6). Paraneoplastik OMS, idiyopatik olana göre daha şiddetli ve tedaviye dirençli olma eğilimindedir 8).
OMS’nin patogenezinde beyin sapı ve serebellum olmak üzere iki ana teori vardır.
Beyin Sapı Teorisi
Sakkadik burst hücre anormalliği: Burst hücreleri normalde omnipoz nöronlardan (tümüyle inhibe edici nöronlar) sürekli inhibisyon alır.
Patogenez: Membran özelliklerindeki değişiklik nedeniyle burst hücrelerinde nöronal uyarılabilirliğin artması veya omnipoz nöronlardan gelen inhibisyonun azalması → oküler salınım oluşur.
Serebellar Teori
Serebellar kaudal fastigial çekirdeğin disinhibisyonu: Disfonksiyonel Purkinje hücreleri fastigial çekirdeği inhibe edemez.
Patogenez: Fastigial çekirdeğin omnipoz nöronlar üzerindeki inhibisyonu artırması → sakkadik burst nöronlarının serbestçe salınması → opsoklonus. Destekleyici bulgular arasında serebellar vermiste gliozis ve inflamasyon, akut dönemde serebellar kan akımında artış, kronik dönemde hipoperfüzyon ve atrofi yer alır9).
Otoimmün inflamasyon güçlü bir hipotez olup hem hücresel hem de humoral immünite rol oynar.
Opsoklonus genellikle tedavi olsun veya olmasın kaybolur. Ancak remisyondan sonra nüks mümkündür ve opsoklonus kaybolduktan sonra bile düzgün takip (smooth pursuit) anormallikleri uzun süre kalıcı olabilir. Hastaların %60-80’inde davranışsal ve psikomotor bozukluklar kalıcı olur ve uzun vadeli nörolojik prognoz genellikle kötüdür.
Emamikhah ve ark. (2021) tarafından yapılan 7 olguluk seride, COVID-19 solunum semptomlarından 2 gün ila 3 hafta sonra OMS geliştiği ve IVIG ile düzeldiği bildirilmiştir1). Yetişkin incelemelerinde yaklaşık 1/3’ünde grip benzeri prodromal semptomlar, %40’ında IgG indeks yüksekliği veya oligoklonal bantlar saptanmıştır.
COVID-19 sonrası OMS, ensefalopati olmaksızın bağımsız bir immün aracılı parainfeksiyöz sendrom olarak giderek daha fazla tanınmaktadır.
Yang ve ark. (2024), başlangıçta normal MRG, 10 gün sonra T2-FLAIR hiperintensitesi ve 4 ay sonra tam kaybolma seyrini bildirmiştir3). Semptom başlangıcı ile MRG anormalliğinin saptanması arasında belirli bir zaman penceresi olabileceği düşünülmektedir.
Geleneksel olarak OMS + ataksi olarak düşünülen anti-Ri sendromu, daha karmaşık bir multisistem hastalığı olarak yeniden tanımlanmaktadır.
Freydl ve ark. (2024), yürüme bozukluğu + oküler motor bozukluk + çene distonisi triadını karakteristik bir sendrom olarak önermiştir2). Semptom tanısından sonraki 4-6 ay içinde PNS hastalarının yaklaşık %80’inde tümör teşhis edildiği bildirilmiştir.
Pranzatelli çalışmasında (Lawrence 2025’te alıntılanmıştır), BOS’taki CD19+ B hücre genişlemesinin OMS hastalık aktivitesi için aday bir biyobelirteç olarak önerildiği belirtilmektedir4). Henüz standardizasyon sağlanmamıştır.
Tümör rezeksiyonu sonrası antijen maruziyetiyle immün aktivasyon sonucu ortaya çıkan geç başlangıçlı OMS tanınmaktadır6). Ayrıca, immün kontrol noktası inhibitörlerinin immün ilişkili yan etki olarak OMS ve beyin sapı ensefalitini tetikleyebileceği veya kötüleştirebileceği bildirilmiştir5); PD-L1 yüksek ekspresyonlu tümörlerde bile ilaç uygulamasından kaçınma kararı gerekebilir.
