La sindrome opsoclono-mioclonica (OMS), descritta per la prima volta nel 1962 da Marcel Kinsbourne, è una rara e eterogenea sindrome neurologica. È anche chiamata sindrome di Kinsbourne o sindrome degli occhi danzanti.
È una malattia autoimmune caratterizzata da opsoclono, mioclono, atassia cerebellare, disturbi cognitivi, comportamentali e del sonno.
Epidemiologia
Incidenza annuale: 1 persona su 5 milioni
Prevalenza: circa 1 persona su 1 milione della popolazione mondiale
Nei bambini l’incidenza è di 0,18/1.000.000 persone all’anno, con un’età media di insorgenza di 1,5 anni9)
Età tipica di insorgenza nei bambini: 1-3 anni (12-36 mesi)
Negli adulti, la malattia si manifesta in un’ampia fascia di età, dall’adolescenza fino agli 80 anni.
Non esiste una chiara predisposizione familiare, genetica, di sesso o etnica.
QQuanto è rara la sindrome opsoclono-mioclono?
A
L’incidenza annuale è di 1 persona su 5 milioni e la prevalenza di 1 persona su 1 milione, rendendola una malattia estremamente rara. Si manifesta sia nei bambini che negli adulti, ma l’insorgenza negli adulti è stimata ancora più rara 4).
Immagine di risonanza magnetica cerebrale della sindrome opsoclono-mioclono
Yang JC, et al. Unique Magnetic Resonance Imaging Findings in Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Secondary to the West Nile Virus. Cureus. 2024. Figure 2. PMCID: PMC11426305. License: CC BY.
Immagini RM con tecnica FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery); le frecce in A e B indicano segnali anomali. Corrispondono alle lesioni cerebrali trattate nella sezione «2. Principali sintomi e segni clinici».
Quattro elementi sono considerati diagnostici per l’OMS: ① opsoclono, ② atassia e/o mioclono, ③ alterazioni comportamentali o disturbi del sonno, ④ in caso di forma paraneoplastica, diagnosi di neuroblastoma.
Opsoclono
Un tipo di intrusione saccadica, costituita da raffiche di saccadi coniugate multidirezionali, irregolari e spontanee senza intervallo intersaccadico. Interferiscono con la fissazione e si osservano come movimenti oculari caotici ad alta frequenza e ampia ampiezza in tutte le direzioni. Possono essere assenti alla valutazione iniziale e comparire settimane dopo i sintomi motori.
Mioclono
Ha proprietà diverse e colpisce tutte le parti del corpo. Peggiora con lo stress emotivo o il tentativo di movimento. Nei casi correlati a COVID-19 sono stati riportati mioclono generalizzato sensibile agli stimoli e mioclono d’azione1).
Atassia cerebellare
Si manifesta con disturbi dell’andatura, atassia del tronco e andatura a base larga.
Altro
Possono essere presenti disartria, tremore degli arti e della mandibola, e tremore della voce1, 5, 8).
La tabella seguente mostra i punti di differenziazione tra opsoclono e anomalie oculomotorie simili.
Movimenti oculari disordinati in tutte le direzioni
QCome distinguere l'opsoclono dal nistagmo?
A
Il nistagmo ha una fase lenta (movimento lento), mentre l’opsoclono no. Anche il flutter oculare è senza fase lenta e solo orizzontale, mentre l’opsoclono è multidirezionale. Le onde quadre sono movimenti saccadici rapidi, ma mantengono un intervallo di saccade normale.
L’esatta eziologia è sconosciuta, ma l’infiammazione autoimmune dovuta a un processo infettivo o paraneoplastico è l’ipotesi principale. Sono coinvolti meccanismi immunitari cellulari e umorali, e la maggior parte dei pazienti è sieronegativa per gli anticorpi antineuronali noti.
L’eziologia è suddivisa in tre grandi categorie.
Paraneoplastico
Bambini: circa il 50% dei pazienti con OMS presenta un neuroblastoma occulto. Circa il 2% dei bambini con neuroblastoma sviluppa OMS.
Adulti: il 20-40% dei casi di OMS è paraneoplastico. Il più comune è il carcinoma polmonare a piccole cellule (CPPC), seguito dall’adenocarcinoma mammario 8). Nelle donne di età inferiore a 30 anni, è associato il teratoma ovarico 6).
Anticorpi associati: anti-Ri (ANNA-2) è il più tipico2). Anti-Hu, anti-Ma, ecc. Esistono anche OMS paraneoplastiche anticorpo-negative7).
Post-infettivo / associato a infezione
Principali patogeni associati: malattia di Lyme, EBV, HIV (sindrome da ricostituzione immunitaria), Mycoplasma pneumoniae, rotavirus.
Associato a COVID-19: insorgenza da 2 giorni a 3 settimane dopo i sintomi respiratori1).
Associato al virus del Nilo occidentale: caso riportato di miglioramento con IVIG3).
Post-vaccinale: riportata insorgenza dopo vaccini contro varicella, morbillo e DPT.
Tossico-metabolico
Un sovradosaggio di fenitoina, un coma diabetico iperosmolare non chetotico o un’intossicazione da cocaina possono anche causare questa condizione.
QC'è una differenza nella causa tra bambini e adulti?
A
Nei bambini, circa il 50% dei casi presenta un neuroblastoma occulto, pertanto nell’OMS pediatrico è necessaria una valutazione per neuroblastoma in tutti i casi 9). Negli adulti, il 20-40% dei casi di OMS è paraneoplastico, con carcinoma polmonare a piccole cellule e carcinoma mammario come tumori associati più frequenti. A qualsiasi età, la malattia può insorgere dopo un’infezione.
L’OMS è una diagnosi clinica basata sui reperti clinici; non esiste un test o biomarcatore definitivo. Il ritardo diagnostico è comune, con un tempo mediano di 11 settimane dai sintomi alla diagnosi 4).
Per la differenziazione da nistagmo, flutter oculare e onde quadre, vedere la sezione «Reperti clinici». Neurite vestibolare, vertigine parossistica posizionale benigna, ictus, tumore cerebrale, encefalite autoimmune, sclerosi multipla e aprassia oculomotoria sono anche diagnosi differenziali 4, 7). L’aprassia oculomotoria è una malattia in cui i movimenti oculari saccadici sono compromessi; si distingue dall’opsoclono per i caratteristici movimenti compensatori della testa durante lo spostamento dello sguardo verso un nuovo bersaglio.
L’obiettivo è escludere una malattia primaria del SNC. In molti casi di OMS, la RM è normale. In alcuni casi sono state riportate iperintensità T2-FLAIR (cervelletto, lobo temporale)3, 2), e nella fase cronica si può osservare atrofia cerebellare9).
Analisi del liquido cerebrospinale (LCS)
Utilizzata per escludere malattie del SNC. Nella maggior parte dei casi normale o con lievi anomalie. In alcuni casi si osservano bande oligoclonali positive e lieve aumento delle proteine2, 4). L’espansione delle cellule B CD19+ nel LCS (fino al 29%) è studiata come potenziale biomarcatore di attività di malattia4).
Screening per tumori maligni
Bambini: considerare la valutazione per neuroblastoma in tutti i pazienti.
Adulti: eseguire TC e PET-TC7, 8). Se non si trova un tumore, eseguire follow-up ogni 6 mesi per un massimo di 4 anni2).
Pannello di anticorpi antineuronali
Ricerca di anti-Ri (ANNA-2), anti-Hu, anti-Yo, anti-Ma, anti-recettore NMDA, ecc. Tuttavia, molti pazienti sono sieronegativi.
Sistema di punteggio PNS-Care (panel internazionale 2021) classifica in definitivo (>8 punti), probabile (6-7 punti) e possibile (4-5 punti) considerando fenotipo clinico, tipo di anticorpo, presenza di cancro e periodo di follow-up7).
Il trattamento principale è la terapia immunomodulante. Nei casi paraneoplastici, il trattamento mirato al tumore è indispensabile e viene eseguito in parallelo all’immunomodulazione. Il ritardo diagnostico è associato a una prognosi neurologica, psicologica e comportamentale peggiore, quindi il trattamento precoce è importante.
Il bolo endovenoso di metilprednisolone (1 g/giorno per 3-5 giorni) è il protocollo standard 2, 6, 7).
ACTH (ormone adrenocorticotropo)
È considerato un trattamento standard per bambini e adulti.
IVIG (immunoglobulina endovenosa)
La dose totale di 2 g/kg viene generalmente somministrata in dosi frazionate nell’arco di 3-5 giorni 1, 6). Sono stati riportati casi correlati a COVID-19 con miglioramento dopo 1 settimana e recupero completo dopo 4 settimane 1), e casi correlati al virus West Nile con miglioramento dopo 5 giorni di trattamento 3).
Aggiunto nei casi con risposta insufficiente a steroidi e IVIG. Nell’OMS associata a teratoma ovarico, dopo 2 dosi da 1 g e dosi aggiuntive a 6 e 12 mesi, è stata riportata assenza di recidiva a 30 mesi6). L’immunosoppressione combinata potrebbe essere più efficace della monoterapia.
La terapia mirata al tumore (chirurgia, chemioterapia, radioterapia) è indispensabile. La resezione del tumore non sempre porta a un miglioramento neurologico e sono stati riportati casi di OMS insorto un mese dopo la resezione 6). Nel carcinoma polmonare a piccole cellule è stato riportato un miglioramento con chemioterapia a base di carboplatino + etoposide 8), e nel carcinoma mammario con chemioterapia neoadiuvante + rituximab7).
QPer quanto tempo è necessario il trattamento?
A
La durata del trattamento varia in base all’eziologia, alla gravità e alla risposta terapeutica. Con le IVIG alcuni casi migliorano in poche settimane o mesi 3, 4), mentre per prevenire le recidive può essere necessaria una terapia immunosoppressiva a lungo termine come rituximab6). L’OMS paraneoplastica tende ad essere più grave e resistente al trattamento rispetto alla forma idiopatica 8).
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati della patogenesi
Esistono due teorie principali sulla patogenesi dell’OMS: la teoria del tronco encefalico e la teoria cerebellare.
Teoria del tronco encefalico
Anomalia delle cellule burst saccadiche : Le cellule burst sono normalmente inibite in modo continuo dalle cellule omnipause.
Meccanismo : Aumentata eccitabilità neuronale delle cellule burst dovuta a cambiamenti delle proprietà di membrana, o ridotta inibizione dalle cellule omnipause → oscillazioni oculari.
Teoria cerebellare
Disinibizione del nucleo fastigiale caudale del cervelletto : Le cellule di Purkinje disfunzionali non riescono più a inibire il nucleo fastigiale.
Meccanismo patogenetico : Il nucleo fastigiale rafforza l’inibizione dei neuroni omnipause → i neuroni burst saccadici oscillano liberamente → opsoclono. Reperti di supporto includono gliosi e infiammazione del verme cerebellare, aumento del flusso sanguigno cerebellare in fase acuta, ipoperfusione e atrofia in fase cronica 9).
L’opsoclono stesso di solito scompare con o senza trattamento. Tuttavia, sono possibili recidive dopo la remissione, e anomalie dei movimenti oculari di inseguimento (smooth pursuit) persistono a lungo dopo la scomparsa dell’opsoclono. Nel 60-80% dei pazienti permangono disturbi comportamentali e psicomotori, e la prognosi neurologica a lungo termine è spesso sfavorevole.
L’OMS paraneoplastica tende ad essere più grave e a rispondere meno al trattamento rispetto alla forma idiopatica8)
L’OMS post-infettiva/idiopatica risponde bene alla terapia immunosoppressiva e ha una prognosi relativamente buona8)
L’OMS idiopatica dell’adulto di solito mostra un esito benigno 4)
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)
Nella serie di 7 casi di Emamikhah et al. (2021), l’OMS si è manifestata da 2 giorni a 3 settimane dopo i sintomi respiratori da COVID-19 ed è migliorata con IVIG1). In una revisione su adulti, circa un terzo presentava sintomi prodromici simil-influenzali e il 40% aveva un aumento dell’indice IgG o bande oligoclonali.
Il riconoscimento dell’OMS post-COVID-19 come sindrome paraneoplastica immunitaria indipendente senza encefalopatia sta progredendo.
Yang et al. (2024) hanno riportato un caso in cui la RM iniziale era normale, dopo 10 giorni è apparsa un’iperintensità T2-FLAIR, e dopo 4 mesi è completamente scomparsa3). Ciò suggerisce che potrebbe esistere una specifica finestra temporale tra l’insorgenza dei sintomi e il rilevamento delle anomalie alla RM.
La sindrome anti-Ri, tradizionalmente considerata come OMS + atassia, sta venendo ridefinita come una malattia multisistemica più complessa.
Freydl et al. (2024) hanno proposto la triade di disturbi dell’andatura + disturbi dei movimenti oculari + distonia della mandibola come sindrome caratteristica2). Si stima che circa l’80% dei pazienti con SNP riceva una diagnosi di tumore entro 4-6 mesi dalla diagnosi dei sintomi.
Biomarcatori delle cellule B nel liquido cerebrospinale
Lo studio di Pranzatelli (citato in Lawrence 2025) propone che l’espansione delle cellule B CD19+ nel CSF sia un biomarcatore candidato dell’attività di malattia nell’OMS4). La standardizzazione non è stata ancora raggiunta.
OMS tardivo e inibitori del checkpoint immunitario
È riconosciuta l’OMS tardiva, scatenata dall’esposizione antigenica dopo la resezione tumorale che provoca attivazione immunitaria 6). Inoltre, è stato riportato che gli inibitori del checkpoint immunitario possono indurre o aggravare l’OMS e l’encefalite del tronco encefalico come effetto avverso immuno-correlato 5), e potrebbe essere necessaria una decisione di evitare la somministrazione anche per tumori con alta espressione di PD-L1.
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