متلازمة الرمع العيني الرمع العضلي (OMS) هي متلازمة عصبية نادرة وغير متجانسة، وصفها مارسيل كينزبورن لأول مرة في عام 1962. تُعرف أيضًا بمتلازمة كينزبورن ومتلازمة العيون الراقصة.
هو مرض مناعي ذاتي يتميز بأعراض رئيسية تشمل الرمع العيني (أوبسوكلونوس)، والرمع العضلي (ميوكولونوس)، ورنح مخيخي، وضعف إدراكي، واضطرابات سلوكية ونومية.
علم الأوبئة
معدل الإصابة السنوي هو 1 لكل 5 ملايين شخص، وانتشارها 1 لكل مليون شخص، مما يجعلها مرضًا نادرًا للغاية. تصيب كلًا من الأطفال والبالغين، لكن الإصابة لدى البالغين تُقدر بأنها أكثر ندرة4).
تختلف الأعراض الأولية بين الأطفال والبالغين.
الأعراض الرئيسية لدى الأطفال
الأعراض الرئيسية لدى البالغين
تشمل السمات التشخيصية لمتلازمة الرمع العيني الرمعي العضلي أربعة عناصر: ① الرمع العيني، ② الرنح و/أو الرمع العضلي، ③ التغيرات السلوكية أو اضطرابات النوم، ④ تشخيص الورم الأرومي العصبي إذا كان مرتبطًا بالورم.
الرأرأة الرمعية (Opsoclonus)
هي نوع من الاقتحامات الرمشية (saccadic intrusion)، وتتمثل في انفجارات من الحركات الرمشية الترافقية متعددة الاتجاهات وغير المنتظمة والتلقائية دون فترات بين الرمشات. تعيق التثبيت البصري، وتُلاحظ كحركات عينية فوضوية عالية التردد والسعة في جميع الاتجاهات. قد لا تكون موجودة عند التقييم الأولي، وقد تظهر بعد أسابيع من ظهور الأعراض الحركية.
الرمع العضلي (Myoclonus)
له طبيعة متنوعة ويؤثر على أي جزء من الجسم. يزداد سوءًا مع الإجهاد العاطفي أو محاولة الحركة. في الحالات المرتبطة بكوفيد-19، تم الإبلاغ عن رمع عضلي عام حساس للمنبهات ورمع عضلي أثناء النشاط1).
الرنح المخيخي (Ataxia)
يظهر على شكل اضطراب في المشي، ورنح جذعي، ومشي بقاعدة عريضة.
أخرى
قد يصاحبه عسر التلفظ (dysarthria)، ورعاش في الأطراف والفك، ورعاش صوتي1, 5, 8).
يوضح الجدول أدناه الفروق بين الرمع العيني واضطرابات حركة العين المشابهة.
| العلامة | الطور البطيء | الاتجاه | السمة |
|---|---|---|---|
| الرأرأة | موجود | اتجاه ثابت | طور بطيء + طور سريع |
| رفرفة العين | لا يوجد | أفقي فقط | أفقي محض |
| إيقاع موجة مربعة | لا يوجد | أفقي | مع فاصل رَمْش طبيعي |
| الرَمْع العَيْنِي | لا يوجد | متعدد الاتجاهات | حركات عين غير منتظمة في جميع الاتجاهات |
تتميز الرأرأة بوجود طور بطيء (حركة بطيئة)، بينما لا يوجد ذلك في الرَمْع العَيْنِي. كما أن رفرفة العين هي حركات سريعة أفقية فقط دون طور بطيء، ويختلف الرَمْع العَيْنِي بكونه متعدد الاتجاهات. أما النظم الموجي المستطيل فهو حركات سريعة ولكنها تحافظ على الفاصل الطبيعي بين الرمشات.
السبب الدقيق غير معروف، لكن الالتهاب المناعي الذاتي الناتج عن عملية معدية أو ورمية هو الفرضية الأقوى. تشارك آليات المناعة الخلوية والخلطية، ومعظم المرضى سلبيون مصليًا للأجسام المضادة العصبية المعروفة.
تنقسم المسببات إلى ثلاث فئات رئيسية.
ورم نظيري
الأطفال: حوالي 50% من مرضى متلازمة أوبسوكلونوس-مايوكلونوس (OMS) لديهم ورم أرومي عصبي كامن. حوالي 2% من الأطفال المصابين بالورم الأرومي العصبي يصابون بـ OMS.
البالغون: 20-40% من حالات OMS هي ورم نظيري. سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة (SCLC) هو الأكثر شيوعًا، يليه سرطان الغدة الثديية8). عند النساء تحت سن 30، يرتبط الورم المسخي المبيضي6).
الأجسام المضادة المرتبطة: الأكثر شيوعًا هو anti-Ri (ANNA-2)2). anti-Hu، anti-Ma وغيرها. توجد حالات OMS ورم نظيري سلبية الأجسام المضادة7).
ما بعد العدوى/مرافق للعدوى
مسببات الأمراض الرئيسية المرتبطة: داء لايم، فيروس إبشتاين-بار، فيروس نقص المناعة البشرية (متلازمة إعادة بناء المناعة)، الميكوبلازما الرئوية، فيروس الروتا.
مرتبط بكوفيد-19: يبدأ بعد 2-3 أسابيع من ظهور الأعراض التنفسية1).
مرتبط بفيروس غرب النيل: توجد تقارير عن حالات تحسنت باستخدام IVIG3).
بعد التطعيم: تم الإبلاغ عن حدوثه بعد تطعيمات جدري الماء والحصبة وDPT.
سام/استقلابي
يمكن أن يحدث أيضًا بسبب الجرعة الزائدة من الفينيتوين، والغيبوبة السكرية غير الكيتونية عالية الأسمولية، وتسمم الكوكايين.
عند الأطفال، يوجد ورم أرومي عصبي كامن في حوالي 50% من الحالات، لذلك يجب تقييم جميع حالات OMS عند الأطفال بحثًا عن الورم الأرومي العصبي9). عند البالغين، 20-40% من حالات OMS تكون ورمية المنشأ، وسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة وسرطان الثدي هما الأورام المرتبطة الأكثر شيوعًا. يمكن أن يحدث OMS بعد العدوى في أي عمر.
متلازمة الرمع العيني العضلي (OMS) هي تشخيص سريري يعتمد على النتائج السريرية، ولا توجد اختبارات أو مؤشرات حيوية مؤكدة. تأخر التشخيص شائع، ويبلغ متوسط الوقت من ظهور الأعراض إلى التشخيص 11 أسبوعًا 4).
راجع قسم «النتائج السريرية» للتمييز عن الرأرأة، ورفرفة العين، والإيقاع الموجي المستطيل. تشمل التشخيصات التفريقية أيضًا التهاب العصب الدهليزي، والدوار الوضعي الانتيابي الحميد، والسكتة الدماغية، وورم الدماغ، والتهاب الدماغ المناعي الذاتي، والتصلب المتعدد، وتعذر الأداء الحركي للعين (oculomotor apraxia) 4, 7). تعذر الأداء الحركي للعين هو اضطراب في الحركات العينية الإرادية، ويختلف عن الرمع العيني العضلي من حيث أنه يظهر حركات تعويضية مميزة للرأس عند تحويل النظر إلى هدف جديد.
التصوير العصبي (MRI)
الهدف هو استبعاد أمراض الجهاز العصبي المركزي الأولية. في معظم حالات OMS، يكون التصوير بالرنين المغناطيسي طبيعيًا. في بعض الحالات، تم الإبلاغ عن إشارات عالية في T2-FLAIR (في المخيخ والفص الصدغي) 3, 2)، وفي المرحلة المزمنة قد يُلاحظ ضمور المخيخ 9).
تحليل السائل النخاعي (CSF)
يُستخدم لاستبعاد أمراض الجهاز العصبي المركزي. في معظم الحالات تكون النتائج طبيعية إلى خفيفة الشذوذ. في بعض الحالات، يُلاحظ وجود نطاقات قليلة النسيلة (oligoclonal bands) وارتفاع طفيف في البروتين 2, 4). يُدرس توسع الخلايا البائية CD19+ في السائل الدماغي الشوكي (حتى 29%) كعلامة حيوية محتملة لنشاط المرض 4).
فحص الأورام الخبيثة
لوحة الأجسام المضادة للأعصاب
يُبحث عن anti-Ri (ANNA-2)، anti-Hu، anti-Yo، anti-Ma، مستقبلات anti-NMDA وغيرها. لكن العديد من المرضى تكون الأجسام المضادة سلبية.
نظام تسجيل PNS-Care (الفريق الدولي 2021) يأخذ في الاعتبار النمط الظاهري السريري، نوع الأجسام المضادة، وجود السرطان، ومدة المتابعة، ويصنف الحالات إلى: مؤكدة (أكثر من 8 نقاط)، محتملة (6-7 نقاط)، ممكنة (4-5 نقاط) 7).
محور العلاج هو العلاج المناعي. في الحالات المرتبطة بالأورام، يكون العلاج الموجه للورم ضروريًا، ويتم إجراء علاج الورم والعلاج المناعي بالتوازي. نظرًا لأن تأخر التشخيص يرتبط بسوء التشخيص العصبي والنفسي والسلوكي، فإن العلاج المبكر مهم.
الكورتيكوستيرويدات
البروتوكول القياسي هو جرعة النبض الوريدي من ميثيل بريدنيزولون (1 غرام/يوم لمدة 3-5 أيام)2, 6, 7).
هرمون قشر الكظر (ACTH)
يعتبر علاجًا قياسيًا للأطفال والبالغين.
الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG)
الجرعة الإجمالية 2 غرام/كغ تُعطى مقسمة على 3-5 أيام1, 6). هناك تقارير عن تحسن بعد أسبوع واحد وتعافي كامل بعد 4 أسابيع في حالات مرتبطة بكوفيد-191)، وتحسن بعد 5 أيام من العلاج في حالات مرتبطة بفيروس غرب النيل3).
ريتوكسيماب (rituximab)
يُضاف في الحالات غير المستجيبة بشكل كافٍ للستيرويدات والغلوبولين المناعي الوريدي. في متلازمة أوبس-كلونس-ميوكلونس المرتبطة بورم المبيض المسخي، تم الإبلاغ عن حالة تم فيها إعطاء جرعة 1 غرام مرتين، ثم جرعات إضافية في الشهر السادس والثاني عشر، ولم يحدث انتكاس لمدة 30 شهرًا 6). هناك اقتراح بأن التثبيط المناعي المتعدد الأدوية قد يكون أكثر فعالية من العلاج الأحادي.
أدوية مثبطة للمناعة أخرى
تُستخدم أدوية مثل الآزاثيوبرين، وميكوفينولات موفيتيل 8, 7)، وسيكلوفوسفاميد.
لتخفيف الرمع العضلي، تُستخدم الأدوية التالية:
علاج الورم المستهدف (الجراحة، العلاج الكيميائي، العلاج الإشعاعي) ضروري. لا يؤدي استئصال الورم بالضرورة إلى تحسن عصبي، وقد تم الإبلاغ عن ظهور المتلازمة بعد شهر من الاستئصال6). في سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة، تم الإبلاغ عن تحسن مع العلاج الكيميائي بالكاربوبلاتين والإيتوبوسيد8)، وفي سرطان الثدي مع العلاج الكيميائي المساعد قبل الجراحة والريتوكسيماب7).
تختلف مدة العلاج حسب المسبب وشدة المرض والاستجابة للعلاج. قد يتحسن بعض المرضى في غضون أسابيع إلى أشهر باستخدام IVIG 3, 4)، بينما قد يحتاج آخرون إلى علاج مثبط للمناعة طويل الأمد مثل ريتوكسيماب لمنع الانتكاس 6). يميل OMS المرتبط بالأورام إلى أن يكون أكثر شدة ومقاومة للعلاج مقارنة بالنوع مجهول السبب 8).
هناك نظريتان رئيسيتان لآلية حدوث OMS: نظرية جذع الدماغ ونظرية المخيخ.
نظرية جذع الدماغ
خلل الخلايا الاندفاعية للحركات الكسعية: عادةً ما تخضع الخلايا الاندفاعية لتثبيط مستمر من الخلايا متعددة الوقفات (خلايا التوقف الكلي).
آلية الحدوث: زيادة استثارة الخلايا الاندفاعية العصبية بسبب تغير خصائص الغشاء، أو انخفاض التثبيط من الخلايا متعددة الوقفات → يؤدي إلى الرأرأة.
نظرية المخيخ
إزالة التثبيط من النواة السقفية الذيلية للمخيخ: عدم قدرة خلايا بوركينجي المختلة على تثبيط النواة السقفية.
آلية الحدوث: تعزيز تثبيط النواة السقفية للخلايا العصبية المتوقفة → اهتزاز الخلايا العصبية الاندفاعية للرمشات بحرية → الرمع العيني. الأدلة الداعمة تشمل تخلل الدبق والالتهاب في دودة المخيخ، وزيادة تدفق الدم المخيخي في المرحلة الحادة، ونقص التروية والضمور في المرحلة المزمنة 9).
الالتهاب المناعي الذاتي هو الفرضية الأقوى، ويشمل كلاً من المناعة الخلوية والخلطية.
عادةً ما يختفي الرمع العضلي العيني (أوبسوكلونوس) بغض النظر عن العلاج. ومع ذلك، قد يحدث انتكاس بعد الشفاء، وقد تستمر تشوهات حركات العين التتبعية (smooth pursuit) لفترة طويلة بعد اختفاء الرمع العضلي العيني. يعاني 60-80% من المرضى من اضطرابات سلوكية وحركية نفسية، وغالبًا ما يكون التشخيص العصبي طويل الأمد سيئًا.
في سلسلة من 7 حالات أبلغ عنها Emamikhah وآخرون (2021)، ظهرت متلازمة أوسبورن المرتبطة بـCOVID-19 بعد 2-3 أسابيع من ظهور الأعراض التنفسية لـCOVID-19، وتحسنت الحالات بعد العلاج بالغلوبولين المناعي الوريدي 1). في مراجعة للبالغين، لوحظت أعراض شبيهة بالإنفلونزا في حوالي ثلث الحالات، وارتفاع مؤشر IgG أو وجود نطاقات قليلة النسيلة في 40% من الحالات.
يُعترف الآن بمتلازمة أوس (OMS) التالية لكوفيد-19 كمتلازمة مناعية شبه معدية مستقلة غير مصحوبة باعتلال الدماغ.
أبلغ يانغ وآخرون (2024) عن حالة أظهرت تصوير الرنين المغناطيسي الأولي طبيعيًا، ثم ظهور إشارة عالية في T2-FLAIR بعد 10 أيام، ثم اختفاء كامل بعد 4 أشهر3). يُشير ذلك إلى احتمال وجود نافذة زمنية محددة بين ظهور الأعراض واكتشاف التشوهات في التصوير بالرنين المغناطيسي.
يُعاد تعريف متلازمة anti-Ri، التي كانت تُعتبر تقليديًا مزيجًا من الرمع العضلي والرنح، كمرض متعدد الأجهزة أكثر تعقيدًا.
اقترح Freydl وزملاؤه (2024) الثالوث المكون من اضطراب المشي + اضطراب حركة العين + خلل التوتر الفكي كمتلازمة مميزة 2). يُذكر أنه يتم تشخيص الورم لدى حوالي 80% من مرضى متلازمة الأباعد الورمية العصبية خلال 4-6 أشهر بعد تشخيص الأعراض.
في دراسة برانتزاتيلي (المشار إليها في لورنس 2025)، تم اقتراح توسع الخلايا البائية CD19+ في السائل الدماغي الشوكي كعلامة حيوية محتملة لنشاط مرض التهاب العضلات والعينين (OMS)4). لم يتم توحيدها بعد.
يتم التعرف على OMS المتأخر الذي يحدث بسبب التحفيز المناعي الناتج عن التعرض للمستضدات بعد استئصال الورم6). كما تم الإبلاغ عن أن مثبطات نقاط التفتيش المناعية يمكن أن تحفز أو تفاقم OMS والتهاب جذع الدماغ كأثر ضار مرتبط بالمناعة5)، وقد يكون من الضروري تجنب إعطائها حتى في الأورام ذات التعبير العالي لـ PD-L1.
